Cílená transkraniální magnetická stimulace ke zlepšení jazyka a řeči u pacientů s primární progresivní afázií

V krajině neurodegenerativních poruch se neuromodulace objevuje jako slibná cesta pro terapeutický zásah, zejména pro fokální neurodegenerativní onemocnění, jako je primární progresivní afázie (PPA). V současné době neexistují žádné léky modifikující onemocnění pro PPA. Protokoly řečového jazyka (SLT) prokázaly v PPA určitou účinnost. Výsledky jsou však heterogenní, často nejsou udržovány v průběhu času a pravděpodobně ovlivňovány individuálními rozdíly, včetně změn v reorganizaci mozku. Neinvazivní neuromodulační techniky, od TMS po transkraniální přímý proudový stimulaci, nabízejí jedinečné příležitosti k přímému ovlivnění nervové aktivity a potenciálně zmírnění kognitivních deficitů. Účinnost těchto intervencí však výrazně závisí na přesnosti a individualizaci léčebných protokolů. Pro optimalizaci terapeutických výsledků by mohly být zásadní cílené a přizpůsobené neuromodulační protokoly, informované neurofyziologickými a strukturálními údaji pacientů. Díky využití informací specifických pro pacienta, jako jsou neuroimaging a elektrofyziologická data, mohou tyto protokoly přesně zapojit klíčové dysfunkční nervové obvody a přizpůsobit stimulační parametry tak, aby vyhovovaly jednotlivým variacím. V kontextu PPA, kde se nervové substráty a symptomatologie mohou u pacientů velmi lišit, mají takové personalizované přístupy velký slib při zvyšování účinnosti léčby a zlepšování výsledků pacienta. Transkraniální magnetická stimulace (TMS) se již ukázala jako nejúčinnější formy neinvazivní stimulace mozku. Repetitivní TMS (RTMS) Dorso-Laterální prefrontální kůry (DLPFC) se ukázalo jako účinné v PPA. Nedávné studie prozkoumaly personalizaci léčby TMS podle rysů pacientů. Zde navrhujeme multimodální hloubkové hodnocení, které bude informovat přesné neuro-navigované RTM pro zlepšení funkční plasticity nejvýhodnějším způsobem.

Pacienti s PPA budou randomizováni do 2 tréninkových ramen s poměrem 1: 2: skupina SLT a SLT + Stim (standardní skupina RTMS nebo cílená RTM).

Trénink ve školení SLT bude sestávat ze 2 cyklů tréninku trvající 1 (odpočinek) + 5 (trénink) týdnů, 3krát týdně, 1 hodinu každou relaci, oddělených 12týdenním obdobím vymývání.

Standardní nebo cílové skupiny SLT + budou podrobit 2 cykly 6týdenního tréninku, oddělené 12týdenním obdobím vymytí s křížovým designem: polovina subjektů nejprve obdrží 6týdenní trénink SLT spojené s DLPFC RTM, po kterém následuje 6týdenní SLT spojená s cíleným RTMS, zatímco druhá polovina bude následovat reverzní pořádek. Konkrétně bude provedena indukce s 20minutovým protokolem RTMS po dobu 5 po sobě jdoucích dnů, následuje fáze údržby, kde bude před každou relací SLT provedena 20 minut RTMS za 5 týdnů, celkem 20 RTMS relací, z nichž 15 kombinuje s SLT.

Podle tohoto návrhu pacienti obdrží:

• ARM 1: 2 cykly SLT prokládané 12týdenním období vymývání
• ARM 2 (křížový průběh): 1 cyklus SLT + DLPFC RTMS a 1 cyklus SLT + cílený RTMS prokládaný 12týdenní dobou vymývání nebo Viceversa.

Trénink řeči a jazyka (SLT) Ve všech zbraních bude intervence SLT zcela spravována online prostřednictvím webové platformy. Zatímco každá z ošetření bude zapojit sémantiku, fonologii a pravopis, protokoly budou přizpůsobeny ve srovnání s charakteristikami každé varianty PPA. Pacienti s SVPPA a LVPPA budou podstoupit intervenci lexikálního vyhledávání (LRT) implementovanou pomocí tréninkové kaskády (Henry, et al., 2013). Pacienti jsou vedeni k propracování sémantické analýzy funkcí vyvoláním strategie vyhledávání sebeučení prostřednictvím identifikace a zpracování ušetřených autobiografických, sémantických, ortografických a fonologických informací. Účastníci budou používat šablony substantiv k výzvě (např. Do jaké kategorie patří? S jakým dopisem začíná slovo? atd.). Každý pacient bude požádán, aby identifikoval a pořizoval digitální fotografie položek, které jsou obtížné pojmenovat, ale funkčně relevantní (např. Související s jejich domácím životem, prací, koníčky). Položky, které budou nejmenovány na obou dvou předběžných sondách, budou mít nárok na léčbu. V případě potřeby budou použity fotografie společných objektů k doplnění položek poskytovaných účastníkem. U pacientů s SVPPA budou pro léčbu vybrány pouze položky se zbytkovými sémantickými znalostmi, které je k dispozici účastníkovi. Počet sad ošetření bude následující: 5 položek/set; 7 odpovídajících sad; Dvě netrénované sady. Cílové položky budou vyškoleny k získání 80% přesnosti. Kromě toho budou účastníci povinni dokončit 30 minut domácích úkolů, nejméně 2 dny v týdnu, což bude zahrnovat úkoly podobné těm, které jsou dokončeny v intervenčních relacích.

Pacienti s NFVPPA podstoupí trénink skriptu implementovaného videem (VISTA), což je přístup ke čtení přesné produkce funkčních skriptů. Tato metoda je založena na metodě implementované u amerických a anglických jedinců s PPA a zaměřuje se na zlepšení gramatiky a motorických aspektů produkce řeči využitím opakující se praxe a automatičnosti. Sedm (dva netrénované) personalizované skripty přibližně 100 slov (4 věty) bude vyvinuto prostřednictvím procesu spolupráce mezi terapeutem a účastníkem. Každý skript bude na videozáznam a zobrazí se zdravý reproduktor (pouze ústa), který vytvoří každý skript. Artikulační gesta budou přehnaná tak, aby poskytovala významné vizuální podněty pro výrobu. Syntaktické a artikulační obtížnost skriptů a rychlosti řeči pro videa budou přizpůsobeny každému účastníkovi. Účastníci obdrží okamžitou zpětnou vazbu týkající se výroby s důrazem na gramatickou korektnost, na umístění artikulátoru a přesnost zvuku řeči. Cílové skripty budou vyškoleny, dokud nebudou vyráběny s 90% přesností během dvou relací. Pacienti budou požádáni, aby dokončili 30 minut denních domácích úkolů (praxe ústního čtení s větami prezentovanými vizuálně a auditorily prostřednictvím zaznamenatelného fotoalba). Sondy pro léčbu budou provedeny na začátku každé relace, které obsahují žádost o informace o každém tématu skriptu (vyškolené a netrénované). Celkový konečný rozvrh pro všechny pacienty bude jeden set/skript zkontrolován na relaci, 3 hodinové sezení/týden po dobu 5 týdnů.

Neinvazivní stimulace mozku (RTMS) pro skupinu SLT + Standard Stim budeme léčit pacienty stimulací levé dorsolaterální prefrontální kůry (DLPFC); RTMS bude podáván jako vysokofrekvenční (20 Hz) ve 2 sekundových vlacích (40 impulsů na vlak) s intervalem mezi vlakem 22 sekund pro celkem 50 vlaků (2000 impulsů na relaci) při 120% klidového motoru pacienta. Pacienti podstoupí indukci s 20minutovým protokolem RTMS po dobu 5 po sobě jdoucích dnů, poté zahájí fázi údržby, kde budou RTM prováděny 3 dny v týdnu za 20 minut před relací SLT, celkem 20 sezení (z nichž 15 kombinuje SLT).

Pro skupinu SLT + Cílenou stimulaci bude protokol stejný, ale místo stimulace bude definováno pomocí záznamů EEG/fMRI jazykových úkolů (výroba syntaxe pro NFVPPA; tiché pojmenování pro SVPPA a LVPPA), aby bylo možné prokázat oblasti vyšší aktivace/propojení jazykové sítě. Budeme definovat oblast vyšší aktivace fMRI; Poté použijeme konektivitu a spektrální aktivity FMRI-EEG k výběru místa stimulace, mezi oblastmi s nejvyšší aktivací fMRI a nejvyšší beta/gama frekvence.

Dalším postupem bude hodnocení jazyka, neuroimaging/neurofyziologie (EEG, MRI, FNIRS, EEG/fMRI jazykových úkolů) akvizice a vzorek krve.

Následná hodnocení budou prováděna v Hub San Raffaele Neurotech Hub, UNISR.

Při každé pacienti s následným časovým bodem (W6, W18, W24, W36 a W48) budou opakovat následující hodnocení:

1. Neurologické hodnocení: Klinické hodnocení demence-frontotemporální demenci (CDR-FTD) pro hodnocení závažnosti onemocnění, základní a instrumentální činnosti každodenního života (ADL a IADL) pro hodnocení nezávislosti, mini mentálního stavu (MMSE) a frontální baterii (FAB) pro hodnocení globálního kognitace.
2. Speech and Language assessment: a quantitative assessment of the correct naming of trained and untrained items for patients undergoing the LRC treatment (lvPPA/svPPA), changes in percentage of VISTA script words produced correctly for trained and untrained scripts (nfvPPA), and changes in Patient and Caregiver Self-Rating using ad hoc scale of Communication Effectiveness and the Italian version of the Communication Outcome after Stroke scale (COAST) (all PPA) bude provedeno. K analýze připojené řeči použijeme úlohu popisu obrázku Nicholas a Brookshire (1993) a zprávu o příslušné události; Při použití těchto vzorků vypočítáme správnou informační jednotku (IU), abychom prozkoumali informativitu a efektivitu komunikace. Vzorky řeči budou také analyzovány na počet gramaticky dokončených výroků (přítomnost vhodného agenta, slovesa a pacienta). Komplexní testování jazyků bude dále zahrnovat zkoumání: sloveso a věty produkce s italskou verzí severozápadního hodnocení sloves a vět (NAVS-I); Konfrontační pojmenování a jednoslovné porozumění s subtesty odpovídající pojmenování a slovním obrázkem, respektive, baterii CAGI; Znalost objektu s úkolem sémantické asociace; porozumění syntakticky složitým větám s testem porozumění syntaxi; Produkce syntaxe s italskou verzí testu Northwestern Anagram (NAT-I); Opakování slova a věty s subtestem testu Aachener Aphasie (AAT) a opakováním slov a non-word s subtestem ENPA; plynulost testů fonemické a sémantické plynulosti; motorická řeč s nepublikovanou stupnicí. Bude také podáván screening na afázii v neurodegeneraci (písek).
3. Neurofyziologie (EEG): Všichni účastníci budou prodloužit prodloužený záznam EEG 64 kanálů. EEG budou zaznamenány v klidné místnosti se stlačenými světly. Elektrody jsou umístěny podle rozšířeného systému 10-20 za použití předběžné sady hlavy. Elektrodová impedance je pod 5 kΩ. Jako odkaz budou použity bilaterální mastoidní kostní elektrody. Zemská elektroda bude FZ. Rychlost vzorkování bude nastavena na 256 Hz; Konverze A/D se provádí při 16 bitách; Rozsah amplitudy před zesilovači je ± 3200 μV. Používají se filtry pro získávání hardwaru: vysoký průchod = 0,2 Hz; Low-Pass = 128 Hz. Zaznamenáme 2 samostatné podmínky: klidové oči zavřené a otevřené oči.
4. Neuroimaging (FNIRS): FNIR budou použity k zaznamenávání kontinuální spektrální vlny klidové aktivity mozku. Doba akvizice bude trvat 10 minut, bude zahrnovat nejméně pět období nízké frekvence (0,01 Hz), aby byla zajištěna účinnost následné fázové analýzy. Subjekty budou požádány, aby tiše seděli na stolici se opěrkami směřujícími stejným směrem ve stejné místnosti, zůstali uvolněni a zajistili, že jsou vzhůru, aby se vyhnuli usínání. Optometr Head-Set bude obsahovat 8 světelných zdrojů a 8 sond, které budou uspořádány na levé a pravé hemisféře po 10-20 sestřihu. Frekvence vzorkování je nastavena na 10 Hz za použití dvou vlnových délek (760 nm a 850 nm) pro skenování.

Ve W6 budou také provádět pacienti s W24 a W48:

Neuroimaging (mozek MRI): T2-vážená spin Echo k vyloučení cerebrovaskulárních změn; Trojrozměrný (3D) sagitální T1-vážený rychlý pole ozvěn pro posouzení změn šedé hmoty; T2*-váha se sekvence EP (EPI) pro klidový stav fMRI; Axiální pulz-gradientní spin echo (PGSE) s jedním výstřelem DW EPI sekvence pro změny bílé hmoty.

Vzorek krve: Provede se odběr krve (20 ml). Ze shromážděného vzorku krve bude plazma separována, která bude použita pro specifickou analýzu sérového NFL.

Na W48 budou mít také výkon pacienti:

Neuropsychologické hodnocení: Standardní a komplexní kognitivní hodnocení hodnotí všechny kognitivní domény (paměť, výkonné funkce, pozornost, visuo-prostorové schopnosti, sociální poznání, jazyk), nálada a chování.

Podle návrhu studie je konec studie definován jako datum dokončení jakékoli analýzy související s studiem.