Målrettet transkraniell magnetisk stimulering for å forbedre språk og tale hos pasienter med primær progressiv afasi

I landskapet til nevrodegenerative lidelser fremstår nevromodulering som en lovende mulighet for terapeutisk intervensjon, spesielt for fokale nevrodegenerative sykdommer som primær progressiv afasi (PPA). Det er foreløpig ingen sykdomsmodifiserende medisiner for PPA. Talespråkopplæring (SLT) -protokoller har vist en viss effekt i PPA. Resultatene er imidlertid heterogene, ofte ikke opprettholdt over tid, og sannsynligvis påvirket av individuelle forskjeller, inkludert variasjoner i omorganisering av hjernen. Ikke-invasive nevromodulasjonsteknikker, alt fra TMS til transkraniell likestrømstimulering, gir unike muligheter til å direkte påvirke nevral aktivitet og potensielt lindre kognitive mangler. Effekten av slike intervensjoner henger imidlertid med i presisjon og individualisering av behandlingsprotokoller. Målrettede og skreddersydde nevromodulasjonsprotokoller, informert av pasientenes nevrofysiologiske og strukturelle data, kan være avgjørende for å optimalisere terapeutiske utfall. Ved å utnytte pasientspesifikk informasjon, for eksempel neuroimaging og elektrofysiologiske data, kan disse protokollene nøyaktig engasjere viktige dysfunksjonelle nevrale kretsløp og tilpasse stimuleringsparametere for å passe til individuelle variasjoner. I sammenheng med PPA, der nevrale underlag og symptomatologi kan variere mye blant pasienter, har slike personlige tilnærminger et stort løfte om å styrke behandlingseffektiviteten og forbedre pasientresultatene. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har allerede vist seg å være blant de mest effektive formene for ikke-invasiv hjernestimulering. Repeterende TMS (RTMS) av den dorso-laterale prefrontale cortex (DLPFC) har vist seg å være effektiv i PPA. Nyere studier har undersøkt personalisering av TMS -behandling i henhold til pasientenes trekk. Her foreslår vi en multimodal dyptgående vurdering som vil informere presis neuro-navigerte RTM-er for å forbedre funksjonell plastisitet på den mest gunstige måten.

PPA -pasienter vil bli randomisert til 2 treningsarmer med et forhold på 1: 2: SLT -gruppen og SLT + Stim (Standard RTMS -gruppe eller målrettede RTMS).

Trening i SLT-trening vil bestå av 2 sykluser med trening som varer 1 (hvile) + 5 (trening) uker, 3 ganger per uke, 1 time hver økt, atskilt med en 12-ukers utvaskingsperiode.

SLT + -standard- eller målrettede STIM-grupper vil gjennomgå 2 sykluser med 6-ukers trening, atskilt med en 12-ukers utvaskingsperiode med en cross-over-design: Halvparten av forsøkspersonene vil først motta 6 ukers SLT-trening tilknyttet DLPFC RTM-er fulgt av 6-ukers SLT tilknyttet målrettet RTMS, mens den andre halvparten vil følge den motsatte rekkefølgen, i henhold til en randomisering. Spesielt vil en induksjon med 20 minutter RTMS-protokoll i 5 påfølgende dager bli utført, etterfulgt av en vedlikeholdsfase der 20 minutters RTMS skal utføres før hver SLT-økt per 5 uker, for totalt 20 RTMS-økter som 15 kombineres med SLT.

I følge denne designen vil pasienter få:

• Arm 1: 2 sykluser av SLT sammenflettet etter 12-ukers utvaskingsperiode
• ARM 2 (Cross-Over): 1 syklus av SLT + DLPFC RTMS og 1 syklus av SLT + målrettet RTM-er sammen med 12-ukers utvaskingsperiode eller viceversa.

Tale- og språkopplæring (SLT) I alle armer vil SLT-intervensjonen bli administrert på nettet gjennom en nettbasert plattform. Mens hver av behandlingene vil engasjere semantikk, fonologi og ortografi, vil protokollene tilpasses i forhold til egenskapene til hver PPA -variant. Pasienter med SVPPA og LVPPA vil gjennomgå en leksikalsk gjenvinningstrening (LRT) intervensjon implementert ved bruk av en treningskaskade (Henry, et al., 2013). Pasientene blir veiledet til å utdype semantisk funksjonsanalyse ved å fremkalle selv-cue-gjenfinningsstrategi gjennom identifisering og utdyping av skånet selvbiografisk, semantisk, ortografisk og fonologisk informasjon. Deltakerne vil bruke substantivmaler for å be seg selv (f.eks. Hvilken kategori tilhører den? Hvilket bokstav starter ordet med? osv.). Hver pasient vil bli bedt om å identifisere og ta digitale fotografier av elementer som er vanskelige å navngi, men funksjonelt relevante (f.eks. Relatert til hjemmelivet, arbeidet, hobbyene). Elementer som ikke vil være navngitt på begge to forbehandlingssonder, vil være kvalifisert for behandling. Lagerbilder av vanlige objekter vil bli brukt til å supplere deltaker-leverte gjenstander om nødvendig. For pasienter med SVPPA vil bare gjenstander med gjenværende semantisk kunnskap tilgjengelig for deltakeren bli valgt for behandling. Antall behandlingssett vil være følgende: 5 elementer/sett; 7 matchede sett; To utrente sett. Målartiklene vil bli opplært til å oppnå 80% nøyaktighet. I tillegg vil deltakerne bli pålagt å fullføre 30 minutters lekser, minst 2 dager per uke, noe som vil involvere oppgaver som ligner de som er fullført i intervensjonsøkter.

Pasienter med NFVPPA vil gjennomgå videoimplementert manustrening (VISTA), en korrekt trening av korsopplæring av funksjonelle skript. Metoden er basert på den som er implementert hos amerikanske engelske individer med PPA og tar sikte på å forbedre grammatikk- og motoriske aspekter ved taleproduksjon ved å dra nytte av repeterende praksis og automatisk. Syv (to utrente) personaliserte skript på omtrent 100 ord (4 setninger) vil hver bli utviklet via en samarbeidsprosess mellom terapeuten og deltakeren. Hvert skript blir videobåndet og vil vise en sunn høyttaler (bare munn) som produserer hvert skript. Artikulerende gester vil bli overdrevet for å gi viktige visuelle signaler for produksjon. Syntaktiske og artikulerende vanskeligheter med skript og talehastighet for videoer vil bli skreddersydd for hver deltaker. Deltakerne vil få øyeblikkelig tilbakemelding angående produksjon, med vekt på grammatisk korrekthet samt artikulatorplassering og talentnøyaktighet for talelyd. Målskriptene vil bli opplært til de er produsert med 90% nøyaktighet over to økter. Pasientene vil bli bedt om å fullføre 30 minutter med daglige lekser (muntlig lesepraksis med setninger presentert visuelt og auditorily via et registrerbart fotoalbum). Behandlingssonder vil bli tatt i begynnelsen av hver økt, som består av en forespørsel om informasjon om hvert manusemne (trent og utrent). Den samlede endelige planen for alle pasienter vil være ett sett/skript gjennomgått per økt, 3 times times økter/uke i 5 uker.

Ikke-invasiv hjernestimulering (RTMS) For SLT + Standard Stim-gruppen vil vi behandle pasienter ved å stimulere den venstre dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC); RTMS vil bli administrert som høyfrekvens (20Hz) i 2 sekunders tog (40 pulser per tog) med et inter-trinnintervall på 22 sekunder for totalt 50 tog (2000 pulser per økt) ved 120% av pasientens hvilemotoriske terskel. Pasienter vil gjennomgå en induksjon med 20 minutters RTMS-protokoll i 5 dager på rad, så vil de starte en vedlikeholdsfase der RTMS vil bli utført 3 dager i uken per 20 minutter før SLT-økten, i totalt 20 økter (hvorav 15 kombinert med SLT).

For SLT + målrettet STIM -gruppen vil protokollen være den samme, men stimuleringsstedet vil bli definert ved hjelp av EEG/FMRI -opptak av språkoppgaver (syntaksproduksjon for NFVPPA; stille navngivning for SVPPA og LVPPA) for å bevise områdene med høyere aktivering/tilkobling til språketettverket. Vi vil definere området med høyere fMRI -aktivering; Deretter vil vi bruke FMRI-EEG-tilkobling og spektral aktivitet for å velge stimuleringsstedet, blant områdene med den høyeste fMRI-aktiveringen og de høyeste beta/gamma-frekvensene.

Ytterligere prosedyre vil være språkevaluering, nevroimaging/nevrofysiologi (EEG, MR, FNIRS, EEG/FMRI av språkoppgaver) anskaffelser og blodprøve.

Oppfølgingsvurderinger vil bli utført på San Raffaele Neurotech Hub, Unisr.

Ved hvert oppfølgingstidspunkt (W6, W18, W24, W36 og W48) vil pasienter gjenta følgende evalueringer:

1. Nevrologisk evaluering: Klinisk demensvurdering-frontotemporal demens (CDR-FTD) for å vurdere sykdommens alvorlighetsgrad, grunnleggende og instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (ADL og IADL) for å vurdere uavhengighet, mini mental tilstandsundersøkelse (MMSE) og frontvurderingsbatteri (FAB) for vurdering av global anerkjennelse.
2. Tale- og språkvurdering: En kvantitativ vurdering av riktig navngiving av trente og utrente elementer for pasienter som gjennomgår LRC-behandlingen (LVPPA/SVPPA), endringer i prosent av Vista-skriptord produsert riktig for trent og ikke-tranert skript (NFVPPA), og endringer i pasienten og pleier å rangere med ad hoc-scalen for å bruke COMP-en som bruker COMITICE av COMIDI ( (Coast) (All PPA) vil bli utført. For å analysere den tilkoblede talen, vil vi bruke Nicholas og Brookshire (1993) Bildebeskrivelsesoppgave og rapporten om en relevant hendelse; Med bruk av disse prøvene vil vi beregne riktig informasjonsenhet (IU), for å undersøke informativitet og effektivitet av kommunikasjonen. Taleprøver vil også bli analysert for antall grammatisk fullførte ytringer (tilstedeværelse av passende middel, verb og pasient). En omfattende språktesting vil videre omfatte undersøkelse av: verb og setningsproduksjon med den italienske versjonen av den nordvestlige vurderingen av verb og setninger (NAVS-I); Konfrontasjonsnavn og enkeltordforståelse med henholdsvis navne- og ordbildet som samsvarer med undertests av CAGI-batteriet; objektkunnskap med den semantiske foreningsoppgaven; forståelse av syntaktisk komplekse setninger med syntaksforståelsestesten; Syntaksproduksjon med den italienske versjonen av Northwestern Anagram Test (NAT-I); ord og setning repetisjon med subtesten av aachener aphasie-testen (AAT), og ord- og ikke-ord repetisjon med subtesten til ENPA; flytende med fonemiske og semantiske flytningstester; Motorisk tale med en upublisert skala. Screeningen for afasi i nevrodegenerasjon (sand) vil også bli administrert.
3. Neurophysiology (EEG): Alle deltakerne vil gjennomgå langvarige 64-kanaler EEG-innspilling. EEG -er vil bli spilt inn i et stille rom med dimmed lys. Elektroder plasseres i henhold til det utvidede 10-20-systemet ved hjelp av et forhåndsbrukte hodesett. Elektrodeimpedans er under 5 kΩ. Som referanse vil bilaterale mastoidbenelektroder bli brukt. Jordelektroden vil være Fz. Samplingshastigheten vil bli satt til 256 Hz; A/D -konvertering gjøres med 16 biter; Pre-amplifiers amplitudeområdet er ± 3200 μV. Maskinvareinnsamlingsfilter brukes: High Pass = 0,2 Hz; Lavpass = 128 Hz. Vi vil registrere 2 separate forhold: hvilende øyne lukkede og hvilende øyne åpne.
4. Neuroimaging (FNIRS): FNIRS vil bli brukt til å registrere den kontinuerlige spektrale bølgen av hjernehvileaktivitet. Anskaffelsestiden vil vare 10 minutter, for å inkludere minst fem lavfrekvente perioder (0,01 Hz) for å sikre effektiviteten av påfølgende faserelatert analyse. Fagene vil bli bedt om å sitte stille på en avføring med armlener som vender mot samme retning i samme rom, holde seg avslappet og sikre at de er våkne for å unngå å sovne. Optometerets hodesett vil omfatte 8 lyskilder og 8 sonder, som vil bli ordnet på venstre og høyre halvkule etter 10-20 montasjen. Prøvetakingsfrekvensen er satt til 10 Hz ved bruk av to bølgelengder (760 nm og 850 nm) for skanning.

På W6, W24 og W48 vil pasienter også utføre:

Neuroimaging (hjerne MR): T2-vektet spin ekko for å ekskludere cerebrovaskulære endringer; Tredimensjonal (3D) sagittal T1-vektet Fast Field Echo for å vurdere endringer i gråstoffer; T2*-vektet EP-avbildning (EPI) -sekvens for hviletilstand FMRI; Axial Pulsed-Gradient Spin Echo (PGSE) Single Shot DW EPI-sekvens for endringer i hvitt materiale.

Blodprøve: En blodtrekk vil bli utført (20 ml). Fra den innsamlede blodprøven vil plasma bli separert, som vil bli brukt for den spesifikke analysen av serum NFL.

Hos W48 vil pasienter også utføre:

Nevropsykologisk vurdering: Standard og omfattende kognitiv evaluering som vurderer alle kognitive domener (minne, utøvende funksjoner, oppmerksomhet, visuo-romlige evner, sosial kognisjon, språk), humør og atferd.

I følge studiedesign er slutten av studien definert som datoen for fullføring av enhver studie-relatert analyse.