Stimolazione magnetica transcranica mirata per migliorare il linguaggio e il linguaggio nei pazienti con afasia progressiva primaria

Nel panorama dei disturbi neurodegenerativi, la neuromodulazione emerge come una strada promettente per l'intervento terapeutico, in particolare per le malattie neurodegenerative focali come l'afasia progressiva primaria (PPA). Al momento non ci sono farmaci modificanti per la malattia per PPA. I protocolli di formazione sul linguaggio del linguaggio (SLT) hanno mostrato una certa efficacia in PPA. Tuttavia, i risultati sono eterogenei, spesso non sostenuti nel tempo e probabilmente influenzati dalle differenze individuali, comprese le variazioni nella riorganizzazione del cervello. Le tecniche di neuromodulazione non invasiva, che vanno dalla TMS alla stimolazione transcranica di corrente continua, offrono opportunità uniche per influenzare direttamente l'attività neurale e alleviare potenzialmente i deficit cognitivi. L'efficacia di tali interventi, tuttavia, dipende notevolmente alla precisione e all'individualizzazione dei protocolli di trattamento. I protocolli di neuromodulazione mirati e personalizzati, informati dai dati neurofisiologici e strutturali dei pazienti, potrebbero essere cruciali per ottimizzare i risultati terapeutici. Sfruttando le informazioni specifiche del paziente, come i dati di neuroimaging e elettrofisiologici, questi protocolli possono coinvolgere con precisione circuiti neurali disfunzionali cruciali e adattare i parametri di stimolazione per soddisfare le singole variazioni. Nel contesto di PPA, in cui i substrati neurali e la sintomatologia possono variare ampiamente tra i pazienti, tali approcci personalizzati promettono grandi promesse nel migliorare l'efficacia del trattamento e nel miglioramento dei risultati dei pazienti. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) ha già dimostrato di essere tra le forme più efficaci di stimolazione cerebrale non invasiva. La TMS ripetitiva (RTMS) della corteccia prefrontale dorso-laterale (DLPFC) ha dimostrato di essere efficace in PPA. Studi recenti hanno esplorato la personalizzazione del trattamento con TMS in base alle caratteristiche dei pazienti. Qui proponiamo una valutazione più approfondita multimodale che informerà RTMS neuro-navigato precisi per migliorare la plasticità funzionale nel modo più benefico.

I pazienti PPA saranno randomizzati in 2 bracci di allenamento con un rapporto 1: 2: il gruppo SLT e SLT + STIM (gruppo RTMS standard o RTMS mirato).

L'allenamento nell'allenamento SLT consisterà in 2 cicli di allenamento della durata di 1 (riposo) + 5 (allenamento), 3 volte a settimana, 1 ora ogni sessione, separati da un periodo di lavaggio di 12 settimane.

I gruppi STIM SLT + standard o mirati subiranno 2 cicli di allenamento di 6 settimane, separati da un periodo di lavaggio di 12 settimane con un design incrociato: metà dei soggetti riceverà innanzitutto l'addestramento SLT di 6 settimane associato a DLPFC RTMS seguito da SLT di 6 settimane associata a RTM mirata, mentre l'altra metà seguirà l'ordine del reverse, secondo una procedura di randomizzazione. In particolare, verrà eseguita un'induzione con protocollo RTMS di 20 minuti per 5 giorni consecutivi, seguita da una fase di manutenzione in cui verranno eseguiti RTMS di 20 minuti prima di ogni sessione SLT per 5 settimane, per un totale di 20 sessioni RTMS di cui 15 combinate con SLT.

Secondo questo progetto, i pazienti riceveranno:

• Braccio 1: 2 cicli di SLT interlacciati per periodo di lavaggio di 12 settimane
• ARM 2 (Cross-over): 1 ciclo di SLT + DLPFC RTMS e 1 ciclo di RTMS mirato SLT + interleated per periodo di lavaggio di 12 settimane o viceversa.

Formazione vocale e linguistica (SLT) In All Arms, l'intervento SLT sarà interamente amministrato online attraverso una piattaforma basata sul Web. Mentre ciascuno dei trattamenti coinvolgerà semantica, fonologia e ortografia, i protocolli saranno adattati rispetto alle caratteristiche di ciascuna variante PPA. I pazienti con SVPPA e LVPPA subiranno un intervento di addestramento di recupero lessicale (LRT) implementato utilizzando una cascata di addestramento (Henry, et al., 2013). I pazienti sono guidati ad elaborare l'analisi delle caratteristiche semantiche suscitando una strategia di recupero autoproclamata attraverso l'identificazione e l'elaborazione di informazioni autobiografiche, semantiche, ortografiche e fonologiche risparmiate. I partecipanti useranno i modelli di nomi per richiedere se stessi (ad esempio, a quale categoria appartiene? Con quale lettera inizia la parola? ecc.). A ogni paziente verrà chiesto di identificare e scattare fotografie digitali di oggetti difficili da nominare ma funzionalmente pertinenti (ad esempio, relative alla loro vita domestica, al lavoro, agli hobby). Gli articoli che saranno senza nome su entrambe le due sonde di pre-trattamento saranno ammissibili al trattamento. Le foto stock di oggetti comuni verranno utilizzati per integrare gli articoli forniti dai partecipanti se necessario. Per i pazienti con SVPPA, solo gli articoli con conoscenze semantiche residue disponibili per il partecipante saranno selezionati per il trattamento. Il numero di set di trattamento sarà il seguente: 5 articoli/set; 7 set abbinati; Due set non allenati. Gli articoli target saranno addestrati per ottenere una precisione dell'80%. Inoltre, i partecipanti dovranno completare 30 minuti di compiti, almeno 2 giorni alla settimana, che coinvolgano compiti simili a quelli completati nelle sessioni di intervento.

I pazienti con NFVPPA subiranno una formazione di script implementate con video (VISTA), una formazione accurata per l'approccio di lettura corale di script funzionali. Il metodo si basa su quello implementato in individui americani-inglesi con PPA e mira a migliorare gli aspetti grammaticali e motori della produzione vocale sfruttando la pratica ripetitiva e l'automaticità. Sette (due non allenate) script personalizzati di circa 100 parole (4 frasi) saranno sviluppate ciascuna tramite un processo collaborativo tra il terapeuta e il partecipante. Ogni script verrà filmato e mostrerà un altoparlante sano (solo bocca) che produce ogni script. I gesti articolatori saranno esagerati per fornire segnali visivi salienti per la produzione. La difficoltà sintattica e articolatoria degli script e il tasso di parola per i video saranno adattate a ciascun partecipante. I partecipanti riceveranno un feedback immediato sulla produzione, con particolare attenzione alla correttezza grammaticale, nonché al posizionamento dell'articolatore e alla precisione del suono del linguaggio. Gli script target saranno addestrati fino a quando non saranno prodotti con precisione del 90% in due sessioni. Ai pazienti verrà chiesto di completare 30 minuti di compiti quotidiani (pratica di lettura orale con frasi presentate visivamente e auditoria tramite un album fotografico registrabile). Le sonde di trattamento saranno prese all'inizio di ogni sessione, che comprendono una richiesta di informazioni su ciascun argomento di script (addestrati e non allenati). Il programma finale complessivo per tutti i pazienti sarà un set/script esaminato per sessione, 3 sessioni di un'ora/settimana per 5 settimane.

Stimolazione cerebrale non invasiva (RTMS) per il gruppo STIM STEM SLT +, tratteremo i pazienti stimolando la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC); RTMS verrà somministrato come alta frequenza (20Hz) in 2 treni di secondo (40 impulsi per treno) con un intervallo inter-treno di 22 secondi per un totale di 50 treni (2000 impulsi per sessione) al 120% della soglia motoria a riposo del paziente. I pazienti subiranno un'induzione con protocollo RTMS di 20 minuti per 5 giorni consecutivi, quindi inizieranno una fase di manutenzione in cui RTMS verrà eseguito 3 giorni a settimana per 20 minuti prima della sessione SLT, per un totale di 20 sessioni (di cui 15 combinate con SLT).

Per il gruppo STIM mirato a SLT +, il protocollo sarà lo stesso, ma il sito di stimolazione sarà definito usando le registrazioni EEG/fMRI delle attività linguistiche (produzione di sintassi per NFVPPA; denominazione silenziosa per SVPPA e LVPPA) per evidenziare le aree di maggiore attivazione/connettività della rete linguistica. Definiremo l'area dell'attivazione di fMRI più elevata; Quindi, utilizzeremo la connettività FMRI-EEG e l'attività spettrale per selezionare il sito di stimolazione, tra le aree con l'attivazione di fMRI più alta e le più alte frequenze beta/gamma.

Una procedura aggiuntiva sarà la valutazione del linguaggio, la neuroimaging/neurofisiologia (EEG, MRI, FNIRS, EEG/FMRI OF Language Tasks) Acquisizioni e campione di sangue.

Le valutazioni di follow-up saranno eseguite presso l'hub di Neurotech di San Raffaele, UNISR.

Ad ogni timepoint di follow-up (W6, W18, W24, W36 e W48) ripeteranno le seguenti valutazioni:

1. Valutazione neurologica: demenza clinica di valutazione-delementa (CDR-FTD) per valutare la gravità della malattia, le attività di base e strumentale della vita quotidiana (ADL e IADL) per la valutazione di indipendenza, mini esame dello stato mentale (MMSE) e batteria di valutazione frontale (FAB) per valutare la cognizione globale.
2. Valutazione del linguaggio e del linguaggio: una valutazione quantitativa della corretta denominazione di elementi addestrati e non allenati per i pazienti sottoposti a trattamento LRC (LVPPA/SVPPA), cambiamenti in percentuale delle parole di Vista Script sono state prodotte correttamente per la uscita di comunicazione e la versione di comunicazione della comunicazione della versione di comunicazione delle scene di comunicazione e delle scene di comunicazione della comunicazione di scene di comunicazione e della versione di comunicazione della comunicazione di scene di comunicazione e di sceneggiatura della comunicazione della comunicazione di scene di comunicazione e di scene di comunicazione della comunicazione di scene di comunicazione e di sceneggiatura della comunicazione di scene di comunicazione e di sceneggiatura della comunicazione di scene di comunicazione e di contatto di comunicazione di scene di comunicazione e di autorizzazioni della comunicazione di scene di comunicazione e di sceneggiatura della comunicazione sugli scene di comunicazione e la versione di comunicazione della comunicazione sugli scene di comunicazione e le scene di comunicazione sugli scene di comunicazione e le scene di comunicazione) (tutti i PPA) verranno eseguiti. Per analizzare il discorso connesso, utilizzeremo l'attività di descrizione dell'immagine di Nicholas e Brookshire (1993) e il rapporto di un evento pertinente; Con l'utilizzo di questi campioni, calcoleremo la corretta unità di informazione (UI), al fine di esaminare l'informatività e l'efficienza della comunicazione. I campioni di linguaggio saranno anche analizzati per il numero di espressioni grammaticalmente completate (presenza di agenti, verbo e paziente appropriati). Un test linguistico completo includerà ulteriormente l'esame di: verbo e frase Produzione con la versione italiana della valutazione nord-occidentale di verbi e frasi (NAVS-I); Naming di confronto e comprensione di una sola parola con la denominazione e le immagini di parole che abbinano i sottotest, rispettivamente, della batteria CAGI; Conoscenza dell'oggetto con l'attività di associazione semantica; Comprensione di frasi sintatticamente complesse con il test di comprensione della sintassi; produzione di sintassi con la versione italiana del Northwestern Anagram Test (NAT-I); Ripetizione di parole e frasi con il sottotest del test Aachener Afasie (AAT) e ripetizione di parole e non parole con il sottotest dell'ENPA; fluidità con i test di fluidità fonemici e semantici; Discorso motorio con una scala inedita. Verrà anche somministrato lo screening per l'afasia nella neurodegenerazione (sabbia).
3. Neurofisiologia (EEG): tutti i partecipanti subiranno una registrazione EEG prolungata a 64 canali. EEGS verrà registrato in una stanza tranquilla con luci dimmesse. Gli elettrodi vengono posizionati secondo il sistema esteso 10-20 utilizzando un set di testa pre-cablato. L'impedenza dell'elettrodo è inferiore a 5 kΩ. Come riferimento, verranno utilizzati elettrodi ossei mastoidi bilaterali. L'elettrodo di terra sarà FZ. La frequenza di campionamento sarà impostata a 256 Hz; La conversione A/D è fatta a 16 bit; L'intervallo di ampiezza dei pre-amplificatori è ± 3200 μV. Vengono utilizzati filtri di acquisizione hardware: Pass alto = 0,2 Hz; Passa basso = 128 Hz. Registreremo 2 condizioni separate: gli occhi a riposo chiusi e gli occhi a riposo aperti.
4. Neuroimaging (FNIRS): gli FNIR verranno utilizzati per registrare l'onda spettrale continua di attività di riposo cerebrale. Il tempo di acquisizione durerà 10 minuti, per includere almeno cinque periodi a bassa frequenza (0,01 Hz) per garantire l'efficacia delle successive analisi relative alla fase. Ai soggetti verrà chiesto di sedersi in silenzio su uno sgabello con i braccioli di fronte alla stessa direzione nella stessa stanza, rimanendo rilassati e assicurando che siano svegli per evitare di addormentarsi. La sede della testa dell'optometro comprenderà 8 fonti di luce e 8 sonde, che saranno disposte nell'emisfero sinistro e destro dopo il montaggio 10-20. La frequenza di campionamento è impostata su 10 Hz utilizzando due lunghezze d'onda (760 nm e 850 nm) per la scansione.

A W6, i pazienti W24 e W48 si esibiranno anche:

Neuroimaging (MRI cerebrale): eco di spin ponderati T2 per escludere alterazioni cerebrovascolari; L'eco del campo rapido sagittale tridimensionale (3D) ponderata per valutare le alterazioni della materia grigia; La sequenza di imaging EP (EPI) ponderato T2*per la fMRI dello stato a riposo; La sequenza EPI DW a singolo colpo (PGSE) di spin Echo (PGSE) a gradiente a gradiente.

Campione di sangue: verrà eseguito un prelievo di sangue (20 mL). Dal campione di sangue raccolto, il plasma verrà separato, che verrà utilizzato per l'analisi specifica della NFL sierica.

A W48 i pazienti si esibiranno anche:

Valutazione neuropsicologica: valutazione cognitiva standard e completa che valuta tutti i domini cognitivi (memoria, funzioni esecutive, attenzione, capacità visuo-spaziali, cognizione sociale, lingua), umore e comportamento.

Secondo la progettazione dello studio, la fine dello studio è definita come la data di completamento di qualsiasi analisi legata allo studio.