Riktad transkraniell magnetisk stimulering för att förbättra språk och tal hos patienter med primär progressiv afasi

I landskapet med neurodegenerativa störningar framträder neuromodulering som en lovande väg för terapeutisk intervention, särskilt för fokala neurodegenerativa sjukdomar som primär progressiv afasi (PPA). Det finns för närvarande inga sjukdomsmodifierande läkemedel för PPA. Tal Language Training (SLT) -protokoll har visat viss effektivitet i PPA. Resultaten är emellertid heterogena, ofta inte upprätthållna över tid och påverkas sannolikt av individuella skillnader, inklusive variationer i hjärnreorganisation. Icke-invasiva neuromoduleringstekniker, allt från TMS till transkraniell likströmstimulering, erbjuder unika möjligheter att direkt påverka neural aktivitet och potentiellt lindra kognitiva underskott. Effekten av sådana interventioner hänger dock kraftigt på precisionen och individualiseringen av behandlingsprotokoll. Riktade och skräddarsydda neuromoduleringsprotokoll, informerade av patienternas neurofysiologiska och strukturella data, kan vara avgörande för att optimera terapeutiska resultat. Genom att utnyttja patientspecifik information, såsom neuroimaging och elektrofysiologiska data, kan dessa protokoll exakt engagera avgörande dysfunktionella neurala kretsar och anpassa stimuleringsparametrar för att passa enskilda variationer. I samband med PPA, där neurala substrat och symptomatologi kan variera mycket bland patienter, har sådana personliga tillvägagångssätt stort löfte om att förbättra behandlingseffektiviteten och förbättra patientens resultat. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har redan visat sig vara bland de mest effektiva formerna av icke-invasiv hjärnstimulering. Repetitiva TM: er (RTM: er) från den dorso-laterala prefrontala cortex (DLPFC) har visat sig vara effektiv i PPA. Nya studier har undersökt personaliseringen av TMS -behandling enligt patientens funktioner. Här föreslår vi en multimodal djupgående bedömning som kommer att informera exakta neuro-navigerade RTM: er för att förbättra funktionell plasticitet på det mest gynnsamma sättet.

PPA -patienter kommer att randomiseras i 2 träningsarmar med ett 1: 2 -förhållande: SLT -gruppen och SLT + -stimpet (standard RTMS -grupp eller riktade RTM).

Träning i SLT-träningen kommer att bestå av 2 cykler av träning som varar 1 (vila) + 5 (träning) veckor, 3 gånger per vecka, 1 timme varje session, åtskild med en 12-veckors tvättperiod.

SLT + -standard- eller riktade stimulegrupper kommer att genomgå 2 cykler med 6-veckors träning, åtskilda med en 12-veckors tvättperiod med en övergångsdesign: hälften av försökspersonerna kommer först att få 6-veckors SLT-träning associerad med DLPFC RTMS följt av 6-veckors SLT associerade med riktade RTM: er, medan den andra hälften kommer att följa den omvända ordningen, enligt ett slumpmässigt förfarande. Specifikt kommer en induktion med 20-minuters RTMS-protokoll under 5 på varandra följande dagar att utföras, följt av en underhållsfas där 20-minuters RTM: er kommer att utföras före varje SLT-session per 5 veckor, under totalt 20 RTMS-sessioner av vilka 15 kombinerade med SLT.

Enligt denna design kommer patienter att få:

• Arm 1: 2 cykler av SLT sammanflätade med 12-veckors tvättperiod
• ARM 2 (cross-over): 1 cykel av SLT + DLPFC RTMS och 1 cykel SLT + riktade RTMS sammanflätade med 12-veckors tvättperiod eller viceversa.

Tal- och språkträning (SLT) i alla armar kommer SLT-interventionen att administreras helt online via en webbaserad plattform. Medan var och en av behandlingarna kommer att engagera semantik, fonologi och ortografi, kommer protokollen att anpassas relativt egenskaperna hos varje PPA -variant. Patienter med SVPPA och LVPPA kommer att genomgå en lexikal återvinningsutbildning (LRT) intervention implementerad med hjälp av en träningskaskad (Henry, et al., 2013). Patienterna guidas för att utarbeta semantisk funktionsanalys genom att framkalla självhämtande återvinningsstrategi genom identifiering och utarbetande av skonad självbiografisk, semantisk, ortografisk och fonologisk information. Deltagarna kommer att använda substantivmallar för att uppmana sig (t.ex. vilken kategori tillhör den? Vilket brev börjar ordet med? etc.). Varje patient kommer att uppmanas att identifiera och ta digitala fotografier av föremål som är svåra att namnge men funktionellt relevanta (t.ex. relaterade till deras hemliv, arbete, hobbyer). Objekt som kommer att namnges på båda två förbehandlingssonder kommer att vara berättigade till behandling. Stockfoton av vanliga objekt kommer att användas för att komplettera deltagarnas leveranser om det behövs. För patienter med SVPPA kommer endast objekt med återstående semantisk kunskap som kommer att väljas för behandling. Antalet behandlingsuppsättningar kommer att vara följande: 5 artiklar/set; 7 matchade uppsättningar; Två otränade uppsättningar. Målobjekten kommer att tränas för att få 80% noggrannhet. Dessutom kommer deltagarna att behöva genomföra 30 minuters läxor, minst 2 dagar per vecka, vilket kommer att involvera uppgifter som liknar de som har slutförts i interventionssessioner.

Patienter med NFVPPA kommer att genomgå videoimplementerad manusträning (VISTA), en korläsningsstrategi för att träna korrekt produktion av funktionella skript. Metoden är baserad på den som implementeras hos amerikansk-engelska individer med PPA och syftar till att förbättra grammatik och motoriska aspekter av talproduktion genom att dra nytta av repetitiv praxis och automatik. Sju (två otränade) personliga skript på cirka 100 ord (4 meningar) vardera kommer att utvecklas via en samarbetsprocess mellan terapeuten och deltagaren. Varje skript kommer att videobandat och visar en frisk högtalare (endast mun) som producerar varje manus. Articulatory gester kommer att överdrivas för att ge framträdande visuella ledtrådar för produktion. Syntaktiska och artikulerande svårigheter med skript och talhastighet för videor kommer att anpassas till varje deltagare. Deltagarna kommer att få omedelbar feedback om produktion, med tonvikt på grammatisk korrekthet samt artikulatorplacering och talljudnoggrannhet. Målskripten kommer att tränas tills de produceras med 90% noggrannhet under två sessioner. Patienter kommer att uppmanas att slutföra 30 minuters dagliga läxor (muntlig läsning med meningar som presenteras visuellt och auditoriskt via ett inspelningsbart fotoalbum). Behandlingssonder kommer att tas i början av varje session, som omfattar en begäran om information om varje skriptämne (utbildad och otränad). Det övergripande slutliga schemat för alla patienter kommer att vara en uppsättning/skript som granskas per session, 3 en timmes sessioner/vecka i 5 veckor.

Icke-invasiv hjärnstimulering (RTMS) För SLT + Standard STIM-gruppen kommer vi att behandla patienter genom att stimulera den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC); RTM: er kommer att administreras som högfrekventa (20Hz) i 2 sekunders tåg (40 pulser per tåg) med ett mellantågsintervall på 22 sekunder för totalt 50 tåg (2000 pulser per session) vid 120% av patientens vilande motortröskel. Patienter kommer att genomgå en induktion med 20-minuters RTMS-protokoll under 5 dagar i rad, sedan kommer de att starta en underhållsfas där RTM: er kommer att utföras 3 dagar i veckan per 20 minuter före SLT-sessionen, i totalt 20 sessioner (varav 15 kombineras med SLT).

För SLT + Targeted Stim -gruppen kommer protokollet att vara detsamma, men stimuleringsplatsen kommer att definieras med EEG/FMRI -inspelningar av språkuppgifter (syntaxproduktion för NFVPPA; tyst namn för SVPPA och LVPPA) för att bevisa områdena för högre aktivering/anslutning av språknätverket. Vi kommer att definiera området för högre fMRI -aktivering; Sedan kommer vi att använda FMRI-EEG-anslutning och spektralaktivitet för att välja stimuleringsplatsen, bland områdena med den högsta fMRI-aktiveringen och de högsta beta/gamma-frekvenserna.

Ytterligare procedur kommer att vara språkutvärdering, neuroimaging/neurofysiologi (EEG, MRI, FNIRS, EEG/fMRI för språkuppgifter) förvärv och blodprov.

Uppföljningsbedömningar kommer att utföras på San Raffaele Neurotech Hub, Unisr.

Vid varje uppföljning av tidpunkten (W6, W18, W24, W36 och W48) kommer patienter att upprepa följande utvärderingar:

1. Neurologisk utvärdering: Klinisk demens-rating-frontotemporal demens (CDR-FFTD) för bedömning av sjukdomens svårighetsgrad, grundläggande och instrumentella aktiviteter i det dagliga livet (ADL och IADL) för bedömning av oberoende, mini mental statlig undersökning (MMSE) och frontala bedömning batteri (FAB) för bedömning av globala kognition.
2. Speech and Language assessment: a quantitative assessment of the correct naming of trained and untrained items for patients undergoing the LRC treatment (lvPPA/svPPA), changes in percentage of VISTA script words produced correctly for trained and untrained scripts (nfvPPA), and changes in Patient and Caregiver Self-Rating using ad hoc scale of Communication Effectiveness and the Italian version of the Communication Outcome after Stroke scale (COAST) (all Ppa) kommer att utföras. För att analysera det anslutna talet kommer vi att använda Nicholas och Brookshire (1993) bildbeskrivningsuppgift och rapporten om en relevant händelse; Med användning av dessa prover kommer vi att beräkna korrekt informationsenhet (IU) för att undersöka informationens informativitet och effektivitet. Talprover kommer också att analyseras för antal grammatiskt genomförda yttranden (närvaro av lämpligt medel, verb och patient). En omfattande språktestning kommer vidare att inkludera undersökningen av: verb och meningsproduktion med den italienska versionen av den nordvästra bedömningen av verb och meningar (NAVS-I); Konfrontation namngivning och enstaka ordförståelse med namnet på namnet Picture Matching Matching av CAGI-batteriet; Objektkunskap med Semantic Association -uppgiften; Förståelse av syntaktiskt komplexa meningar med syntaxförståelsetestet; Syntaxproduktion med den italienska versionen av Northwestern Anagram Test (NAT-I); Ord- och meningsupprepning med subtestet av Aachener Afasie-testet (AAT), och ord och icke-ord repetition med subtestet av ENPA; flytande med de fonemiska och semantiska flytande testen; Motortal med en opublicerad skala. Screeningen för afasi vid neurodegeneration (Sand) kommer också att administreras.
3. Neurofysiologi (EEG): Alla deltagare kommer att genomgå långvariga 64-kanaler EEG-inspelning. EEG kommer att spelas in i ett lugnt rum med dimmade ljus. Elektroder placeras enligt det utökade 10-20-systemet med hjälp av en för-kablad huvuduppsättning. Elektrodimpedansen är under 5 kΩ. Som referens kommer bilaterala mastoidbenelektroder att användas. Markelektroden kommer att vara Fz. Provtagningshastigheten kommer att ställas in på 256 Hz; A/D -omvandling görs vid 16 bitar; Förförstärkarnas amplitudintervall är ± 3200 μV. Filter för hårdvaruförvärv används: högpass = 0,2 Hz; Lågpass = 128 Hz. Vi registrerar två separata förhållanden: vilande ögon stängda och vilande ögon öppna.
4. Neuroimaging (FNIRS): FNIRS kommer att användas för att spela in den kontinuerliga spektrala vågen av hjärnans vilande aktivitet. Förvärvstiden kommer att pågå i 10 minuter, för att inkludera minst fem lågfrekvensperioder (0,01 Hz) för att säkerställa effektiviteten av efterföljande fasrelaterad analys. Ämnen kommer att uppmanas att sitta tyst på en pall med armstöd som står inför samma riktning i samma rum, förbli avslappnade och se till att de är vakna för att undvika att somna. Optometerhuvudet kommer att omfatta 8 ljuskällor och 8 sonder, som kommer att arrangeras på vänster och höger halvklot efter 10-20 montage. Provtagningsfrekvensen är inställd på 10 Hz med två våglängder (760 nm och 850 nm) för skanning.

På W6 kommer W24 och W48 patienter också att utföra:

Neuroimaging (hjärnan MRI): T2-viktat spineko för att utesluta cerebrovaskulära förändringar; Tredimensionell (3D) sagittal T1-viktat snabbfält eko för att bedöma förändringar av gråmaterial; T2*-viktad EP-avbildning (EPI) för vilotillstånd fMRI; Axial Pulsed-Gradient Spin Echo (PGSE) Single Shot DW EPI-sekvens för förändringar av vitmaterial.

Blodprov: En bloddragning kommer att utföras (20 ml). Från det uppsamlade blodprovet kommer plasma att separeras, som kommer att användas för den specifika analysen av serum NFL.

På W48 kommer patienter också att utföra:

Neuropsykologisk bedömning: Standard och omfattande kognitiv utvärdering som bedömer alla kognitiva domäner (minne, verkställande funktioner, uppmärksamhet, visuo-rumsliga förmågor, social kognition, språk), humör och beteende.

Enligt studiedesign definieras slutet på studien som datumet för slutförandet av alla studierelaterade analyser.