Gerichte transcraniële magnetische stimulatie om de taal en spraak te verbeteren bij patiënten met primaire progressieve afasie

In het landschap van neurodegeneratieve aandoeningen komt neuromodulatie naar voren als een veelbelovende weg voor therapeutische interventie, met name voor focale neurodegeneratieve ziekten zoals primaire progressieve afasie (PPA). Er zijn momenteel geen ziektemodificerende medicijnen voor PPA. Spraaktaaltraining (SLT) protocollen hebben enige werkzaamheid aangetoond in PPA. De resultaten zijn echter heterogeen, vaak niet gehandhaafd in de loop van de tijd, en waarschijnlijk beïnvloed door individuele verschillen, inclusief variaties in reorganisatie van de hersenen. Niet-invasieve neuromodulatietechnieken, variërend van TMS tot transcraniële directe stroomstimulatie, bieden unieke mogelijkheden om direct neurale activiteit te beïnvloeden en mogelijk cognitieve tekorten te verlichten. De werkzaamheid van dergelijke interventies hangt echter sterk af van de precisie en individualisering van behandelingsprotocollen. Gerichte en op maat gemaakte neuromodulatieprotocollen, geïnformeerd door de neurofysiologische en structurele gegevens van patiënten, kunnen cruciaal zijn voor het optimaliseren van therapeutische resultaten. Door gebruik te maken van patiëntspecifieke informatie, zoals neuroimaging en elektrofysiologische gegevens, kunnen deze protocollen nauwkeurig cruciale disfunctionele neurale circuits aangaan en stimulatieparameters aanpassen aan individuele variaties. In de context van PPA, waar de neurale substraten en symptomatologie sterk kunnen variëren bij patiënten, zijn dergelijke gepersonaliseerde benaderingen veelbelovend bij het verbeteren van de effectiviteit van de behandeling en het verbeteren van de resultaten van de patiënt. Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is al bewezen tot de meest effectieve vormen van niet-invasieve hersenstimulatie. Repetitieve TMS (RTMS) van de Dorso-laterale prefrontale cortex (DLPFC) is aangetoond effectief te zijn in PPA. Recente studies hebben de personalisatie van TMS -behandeling onderzocht volgens de kenmerken van de patiënten. Hier stellen we een multimodale diepgaande beoordeling voor die precieze neuro-niet-geavigeerde RTM's zal informeren om de functionele plasticiteit op de meest nuttige manier te verbeteren.

PPA -patiënten worden gerandomiseerd in 2 trainingsarmen met een 1: 2 -verhouding: de SLT -groep en de SLT + STIM (standaard RTMS -groep of gerichte RTM's).

Training in de SLT-training zal bestaan ​​uit 2 trainingscycli die 1 (rust) + 5 (training) weken, 3 keer per week, 1 uur per sessie, gescheiden door een uitspoelingsperiode van 12 weken.

De SLT + standaard- of gerichte stim-groepen zullen 2 cycli van 6 weken durende training ondergaan, gescheiden door een uitspoelingsperiode van 12 weken met een cross-over ontwerp: de helft van de onderwerpen ontvangt eerst 6 weken SLT-training geassocieerd met DLPFC RTM's gevolgd door 6 weken SLT geassocieerd met gerichte RTM's, terwijl de andere helft de reverse volgorde volgt, volgens een randomization-procedure. In het bijzonder zal een inductie met 20 minuten RTMS-protocol gedurende 5 opeenvolgende dagen worden uitgevoerd, gevolgd door een onderhoudsfase waarbij 20 minuten RTM's worden uitgevoerd vóór elke SLT-sessie per 5 weken, voor een totaal van 20 RTMS-sessies van wie 15 gecombineerd met SLT.

Volgens dit ontwerp ontvangen patiënten:

• ARM 1: 2 cycli van SLT verweven door 12 weken durende uitspoelingsperiode
• ARM 2 (cross-over): 1 cyclus van SLT + DLPFC RTMS en 1 cyclus van SLT + gerichte RTM's verweven door 12 weken durende uitspoelingsperiode of viceVersa.

Spraak- en taaltraining (SLT) in alle armen, de SLT-interventie zal volledig online worden beheerd via een webgebaseerd platform. While each of the treatments will engage semantics, phonology, and orthography, the protocols will be tailored relative to the characteristics of each PPA variant. Patients with svPPA and lvPPA will undergo a lexical retrieval training (LRT) intervention implemented using a training cascade (Henry, et al., 2013). Patients are guided to elaborate semantic feature analysis by eliciting self-cueing retrieval strategy through identification and elaboration of spared autobiographical, semantic, orthographic, and phonological information. Deelnemers zullen zelfstandig naamwoordsjablonen gebruiken om zichzelf te vragen (tot welke categorie behoort het bijvoorbeeld? Met welke brief begint het woord? enz.). Each patient will be asked to identify and take digital photographs of items that are difficult to name but functionally relevant (e.g., related to their home life, work, hobbies). Items die niet worden genoemd op beide twee voorbehandelingssondes komen in aanmerking voor behandeling. Stockfoto's van gemeenschappelijke objecten zullen worden gebruikt om indien nodig deelnemers met deelnemers aan te vullen. Voor patiënten met SVPPA zullen alleen items met resterende semantische kennis die beschikbaar zijn voor de deelnemer worden geselecteerd voor behandeling. Het aantal behandelingssets zal het volgende zijn: 5 items/set; 7 gematchte sets; Twee ongetrainde sets. De doelitems worden getraind om 80% nauwkeurigheid te verkrijgen. In addition, participants will be required to complete 30 minutes of homework, at least 2 days per week, which will involve tasks similar to those completed in intervention sessions.

Patiënten met NFVPPA zullen video-geïmplementeerde scripttraining (VISTA) ondergaan, een koorleesbenadering Training Nauwkeurige productie van functionele scripts. De methode is gebaseerd op die geïmplementeerd in Amerikaans-Engelse personen met PPA en is gericht op het verbeteren van grammatica- en motorische aspecten van spraakproductie door gebruik te maken van repetitieve praktijk en automatiek. Zeven (twee ongetrainde) gepersonaliseerde scripts van ongeveer 100 woorden (4 zinnen) worden elk ontwikkeld via een samenwerkingsproces tussen de therapeut en de deelnemer. Elk script wordt op video opgenomen en toont een gezonde luidspreker (alleen mond) die elk script produceert. Articulatoire gebaren zullen overdreven worden om opvallende visuele aanwijzingen voor productie te bieden. Syntactische en articulatoire moeilijkheid van scripts en spraaksnelheid voor video's worden afgestemd op elke deelnemer. Deelnemers ontvangen onmiddellijke feedback over de productie, met de nadruk op grammaticale correctheid en de plaatsing van articulators en nauwkeurigheid van spraakgeluid. De doelscripts worden getraind totdat ze worden geproduceerd met 90% nauwkeurigheid gedurende twee sessies. Patiënten zullen worden gevraagd om 30 minuten dagelijks huiswerk te voltooien (mondelinge leespraktijk met zinnen die visueel en auditief worden gepresenteerd via een opneembaar fotoalbum). Behandelingssondes worden aan het begin van elke sessie genomen, bestaande uit een verzoek om informatie over elk scriptonderwerp (getraind en ongetraind). Het algemene definitieve schema voor alle patiënten zal één set/script worden beoordeeld per sessie, 3 sessies van één uur/week gedurende 5 weken.

Niet-invasieve hersenstimulatie (RTMS) voor de SLT + standaard stim-groep, zullen we patiënten behandelen door de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) te stimuleren; RTM's worden toegediend als hoogfrequent (20Hz) in 2 seconden treinen (40 pulsen per trein) met een intervalinterval van 22 seconden voor een totaal van 50 treinen (2000 pulsen per sessie) bij 120% van de rustmotordrempel van de patiënt. Patiënten zullen een inductie ondergaan met 20 minuten RTMS-protocol gedurende 5 opeenvolgende dagen, dan beginnen ze een onderhoudsfase waarbij RTM's 3 dagen per week per 20 minuten voorafgaand aan de SLT-sessie worden uitgevoerd, voor een totaal van 20 sessies (van wie 15 gecombineerd met SLT).

Voor de SLT + gerichte stim -groep zal het protocol hetzelfde zijn, maar de stimulatieplaats zal worden gedefinieerd met behulp van EEG/FMRI -opnames van taaltaken (syntaxisproductie voor NFVPPA; stille naamgeving voor SVPPA en LVPPA) om de gebieden van hogere activatie/connectiviteit van het taalnetwerk te bewijzen. We zullen het gebied van hogere fMRI -activering definiëren; Vervolgens zullen we FMRI-EEG-connectiviteit en spectrale activiteit gebruiken om de stimulatieplaats te selecteren, tussen de gebieden met de hoogste fMRI-activering en de hoogste bèta/gamma-frequenties.

Aanvullende procedure is taalevaluatie, neuroimaging/neurofysiologie (EEG, MRI, FNIRS, EEG/FMRI van taaltaken) acquisities en bloedmonster.

Vervolgbeoordelingen worden uitgevoerd op de San Raffaele Neurotech Hub, UNISR.

Bij elke follow-up tijdstippoint (W6, W18, W24, W36 en W48) zullen patiënten de volgende evaluaties herhalen:

1. Neurologische evaluatie: klinische dementie rating-frontotemporale dementie (CDR-FTD) voor het beoordelen van de ernst van de ziekte, basis- en instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (ADL en IADL) voor het beoordelen van onafhankelijkheid, mini-mentale toestandsexamen (MMSE) en frontale beoordelingsbatterij (FAB) voor het beoordelen van de wereldwijde cognitie.
2. Spraak- en taalbeoordeling: een kwantitatieve beoordeling van de juiste naamgeving van getrainde en niet-getrainde items voor patiënten die de LRC-behandeling ondergaan (LVPPA/SVPPA), veranderingen in het percentage Vista-scriptwoorden die correct worden geproduceerd voor getrainde en ongetelde scripts (NFVPPPA) en veranderingen in de patiënt en zorgverlener Self-Self-Self-Self-Self-Self-Self-scale van de ITALIAN VERSCHAKELIJKE VERSCHAKELIJKE SCHAKELIJKE SCHAALSCHAKELIJKE SCHAKELIJKE SCHAALSCHAKELIJKE SCHAKELIJKSCHALEN (NFVPPPA) (Coast) (alle PPA) zal worden uitgevoerd. Om de verbonden spraak te analyseren, zullen we de Nicholas en Brookshire (1993) Picture Beschrijving Taak en het rapport van een relevante gebeurtenis gebruiken; Met het gebruik van deze monsters zullen we de juiste informatie -eenheid (IU) berekenen om informativiteit en efficiëntie van communicatie te onderzoeken. Spraakmonsters worden ook geanalyseerd op het aantal grammaticaal voltooide uitingen (aanwezigheid van geschikt agent, werkwoord en patiënt). Een uitgebreide taaltests omvatten verder het onderzoek van: werkwoord en zinsproductie met de Italiaanse versie van de noordwestelijke beoordeling van werkwoorden en zinnen (NAVS-I); Confrontatie Naming en begrip van één woord met respectievelijk de naamgeving en het bijpassende woordafbeeldingen van de woordfoto's van de CAGI-batterij; Objectkennis met de semantische associatietaak; Begrip van syntactisch complexe zinnen met de syntaxisbegriptest; Syntaxisproductie met de Italiaanse versie van de Northwestern Anagram-test (NAT-I); Woord- en zinherhaling met de subtest van de Aachener Aphasie Test (AAT), en Word and Non-Word Repetition met de subtest van de ENPA; vloeiend met de fonemische en semantische vloeiendheidstests; Motoroespraak met een niet -gepubliceerde schaal. De screening op afasie in neurodegeneratie (SAND) wordt ook toegediend.
3. Neurophysiology (EEG): Alle deelnemers zullen langdurige 64-kanalen EEG-opname ondergaan. EEG's worden opgenomen in een rustige kamer met gedimde lichten. Elektroden worden geplaatst volgens het uitgebreide 10-20-systeem met behulp van een pre-cabbel hoofdenset. Elektrode -impedantie is lager dan 5 kΩ. Als referentie zullen bilaterale mastoïde botelektroden worden gebruikt. De grondelektrode is FZ. De bemonsteringssnelheid wordt ingesteld op 256 Hz; A/D -conversie wordt gemaakt bij 16 bits; Het amplitudebereik voor pre-versterkers is ± 3200 μV. Hardware -acquisitiefilters worden gebruikt: hoge pass = 0,2 Hz; Low-pass = 128 Hz. We zullen 2 afzonderlijke omstandigheden opnemen: rustende ogen gesloten en rustende ogen open.
4. Neuroimaging (FNIRS): FNIR's zullen worden gebruikt om de continue spectrale golf van hersenen in de hersenen vast te leggen. De acquisitietijd duurt 10 minuten, met ten minste vijf lage frequentieperioden (0,01 Hz) om de effectiviteit van de daaropvolgende fasegerelateerde analyse te waarborgen. De proefpersonen zullen worden gevraagd om rustig op een stoel te zitten met armleuningen met dezelfde richting in dezelfde kamer, ontspannen blijven en ervoor zorgen dat ze wakker zijn om te voorkomen dat ze in slaap vallen. De optometer-head-set omvat 8 lichtbronnen en 8 sondes, die op de linker- en rechterhersenhelft worden gerangschikt na de 10-20 montage. De bemonsteringsfrequentie is ingesteld op 10 Hz met behulp van twee golflengten (760 nm en 850 nm) voor scannen.

Bij W6 zullen W24- en W48 -patiënten ook presteren:

Neuroimaging (Brain MRI): T2-gewogen spin-echo om cerebrovasculaire veranderingen uit te sluiten; driedimensionale (3D) sagittale T1-gewogen snelle veld echo om grijze materiewijzigingen te beoordelen; T2*-gewicht EP-beeldvorming (EPI) sequentie voor rusttoestand fMRI; Axiale pulsed-gradient spin Echo (PGSE) enkele schot DW EPI-sequentie voor veranderingen in de witte stof.

Bloedmonster: een bloedafname wordt uitgevoerd (20 ml). Uit het verzamelde bloedmonster wordt plasma gescheiden, die zal worden gebruikt voor de specifieke analyse van serum NFL.

Bij W48 zullen patiënten ook presteren:

Neuropsychologische beoordeling: standaard en uitgebreide cognitieve evaluatie ter beoordeling van alle cognitieve domeinen (geheugen, uitvoerende functies, aandacht, visuo-ruimtelijke vaardigheden, sociale cognitie, taal), stemming en gedrag.

Volgens onderzoeksontwerp wordt het einde van de studie gedefinieerd als de datum van voltooiing van een onderzoeksgerelateerde analyse.