中枢神経系リンパ腫の治療のためのオビヌツズマブ前処理を伴うグロフィタマブ

包含基準：

• 参加者および/または法的に認可された代表者の文書化されたインフォームドコンセント

  • 必要に応じて、機関のガイドラインごとに同意が得られます

• 診断腫瘍生検からのアーカイブ組織の使用を許可する合意

  • 利用できない場合は、研究校長（PI）の承認により例外が認められる場合があります
• 年齢：18歳以上
• Karnofskyパフォーマンスステータス（KPS）≥30

• 組織学的に確認された原発性または二次CNSリンパ腫。 腫瘍は、最新の生検での免疫組織化学またはフローサイトメトリーによるCD20の陽性でなければなりません。 神経障害のみは、次のすべての基準が満たされる二次CNSリンパ腫の症例では受け入れられます。1）脳MRI所見はCNSリンパ腫と一致しています。2）疾患は他の部位で組織学的に記録されています。

  • コホート1：原発性CNSリンパ腫
  • コホート2：二次CNSリンパ腫
• 患者は、差し迫った重大な脳不全のリスクをもたらす、かさばるまたは急速に進行するCNSリンパ腫のために、緊急の治療開始を必要としないでください。 これには、5 mmを超える正中線のシフト、差し迫った脳ヘルニアのX線撮影の証拠、または乳頭腫などの頭蓋内圧が大幅に増加したという臨床的証拠が含まれます。
• メトトレキサートベースの治療に失敗したか、不適格/拒否高用量メトトレキサート治療（例： クレアチニンクリアランス[CRCL] <50 mL/min、滲出、腹水など）
• 脳または脊椎のガドリニウム増強に基づく測定可能なCNSリンパ腫MRIおよび/または陽性CSFまたは硝子体内液体サイトロジー
• 急性毒性効果（脱毛症を除く）からグレード1から前の抗がん療法から完全に回復した
• 完全な神経検査に参加できること

• 骨髄の関与なし：絶対好中球数（ANC）≥1,000/mm^3

  • 注：細胞質が疾患の関与に続発しない限り、ANC評価の14日以内に成長因子は許可されません

• 骨髄の関与：ANC≥500/mm^3

  • 注：細胞質が疾患の関与に続発しない限り、ANC評価の14日以内に成長因子は許可されません

• 骨髄の関与なし：血小板≥75,000/mm^3

  • 注：細胞質が疾患の関与に続発しない限り、血小板輸血は血小板評価から14日以内に許可されていません

• 骨髄の関与：血小板≥50,000/mm^3

  • 注：細胞質が疾患の関与に続発しない限り、血小板輸血は血小板評価から14日以内に許可されていません
• ヘモグロビン≥8.0g/dl
• 合計ビリルビン≤1.5x正常（ULN）の上限（Gilbertの病気がない限り、≤3.0x ULNが許可されます）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5x uln
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5X ULN
• 24時間尿検査またはCockcroft-Gaultフォーミュラあたり30 ml/min以上のクレアチニンクリアランス
• 抗凝固剤を投与していない場合：国際正規化比（INR）またはプロトロンビン（PT）≤1.5X ULN
• 抗凝固療法中の場合：PTは、抗凝固剤の使用意図的な使用の治療範囲内でなければなりません
• 抗凝固剤を投与していない場合：活性化された部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5X ULN
• 抗凝固療法中の場合：APTTは、抗凝固剤の使用の意図的な使用の治療範囲内でなければなりません

• HIV抗原/抗体（AG/AB）コンボの血清陰性

  • スクリーニング時にHIV検査が陽性である個人は、登録前に抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4カウント≥200/ULを持ち、検出不可能なウイルス量を持っています。

• 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）の血清陰性（表面抗原陰性）

  • オカルトまたは事前のB型肝炎感染症の参加者（B型肝炎コア抗体および陰性B型肝炎ウイルス表面抗原[HBSAG]として定義される）が含まれる場合があります。 そのような参加者は、すべてのサイクルの1日目にHBV DNA検査を受け、研究治療の最終サイクルと適切な抗ウイルス療法の最終サイクル後少なくとも12か月間、3か月ごとに喜んで受ける必要があります。

• HCVの血清陰性

  • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体に陽性の参加者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）がHCVリボ核酸（RNA）に対して陰性である場合にのみ対象となります。
• 出産可能性の女性（WOCBP）：血清妊娠陰性検査

• 出産の可能性の女性と男性による合意は、避妊の効果的な方法を使用したり、研究の過程で異性愛の活動を控えたり、男性と女性については以下に説明したように、研究治療の完了後

  • 女性の参加者は、治療期間中に年間1％未満の故障率で避妊法を使用するか、オビヌツツマブとの前処理後少なくとも18か月後、グロフィタマブの最終用量後2か月後、最終用量のトシリズマブ（該当する場合）のいずれか長い方で使用する必要があります。 女性はこの同じ時期に卵を寄付することを控えなければなりません

    • 年間1％未満の故障率を持つ避妊法の例には、両側卵管結紮、雄の滅菌、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモンを放出する子宮内デバイス、および銅のintrauterineデバイスが含まれます。
    • ホルモン避妊法は、障壁法によって補完する必要があります

  • 男性の参加者の場合：禁欲を維持すること（異性愛者の性交を控える）または避妊法を使用すること、および以下に定義するように、精子の寄付を控えることに同意することに同意します。

    • 出産の可能性または妊娠中の女性パートナーの女性パートナーを使用すると、男性の参加者は禁欲的なままであるか、コンドームに加えて、治療期間中に年間1％未満の故障率をもたらす追加の避妊法を使用する必要があります。 男性の参加者は、この同じ期間中に精子を寄付することを控えなければなりません
  • 性禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と個人の好ましい通常のライフスタイルに関連して評価されるべきです。 周期的な禁欲（例：カレンダー、排卵、症状、または排水後の方法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。
  • 出産の可能性は、恒久的に外科的に滅菌されていない（男性と女性）、または1年以上（女性のみ）月経から解放されていないと定義されています。 この定義によれば、卵管結紮の女性参加者は出産の可能性があると考えられています

除外基準：

• グロフィタマブの個々の成分のいずれかに対する禁忌、またはヒト化またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応の歴史、またはマウス産物に対する既知の感受性またはアレルギー
• 以前の固形臓器移植
• 放射線と免疫結合、抗体薬物共役、免疫/サイトカイン、モノクローナル抗体（MAB）（例えば、抗細胞毒性Tリンパ球関連タンパク4、抗PD-1、および抗PD-L1）、および抗PD-L1を含む抗細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質、および抗PD-L1、抗PD-L1を含むが、抗毒性Tリンパ球抗体（MAB）を含むがこれらに限定されない全身性免疫療法剤による事前の治療より短い、プロトコル療法の1日目の前
• グロフィタマブまたはその他のCD20 x CD3バイスピク抗体による事前の治療
• サイクル1の開始から2週間以内に全身化学療法の使用
• サイクル1の開始から1週間以内の髄腔内化学療法による事前の治療。 注意してください、CSFに限定されているリンパ腫の患者では、CNS疾患の他の測定可能な部位はありませんが、CSF陽性の細胞学は、髄膜腔内化学療法の最近の投与に続いて記録する必要があります。

• プロトコル療法の1日目の2週間以内に放射線療法による事前の治療

  • 患者がプロトコル療法の1日前の4週間以内に放射線療法を受けている場合、患者は放射線場の外に少なくとも1つの測定可能な病変を持っている必要があります。 以前に照射されたがその後進行した測定可能な病変が1つしかない患者は適格です
• プロトコル療法の1日前の30日以内に、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法による事前の治療
• サイクル1の開始前21日以内に癌を治療する目的での治療療法

• リンパ腫症状コントロール以外の目的でのコルチコステロイドの使用

  • 吸入コルチコステロイドの使用は許可されています
  • オルトスタティックな低血圧の管理のためのミネラルコルチコイドの使用が許可されています。
  • 副腎不全の管理のためのコルチコステロイドの生理学的用量の使用が許可されています。

  • スクリーニング中にリンパ腫の症状コントロールを必要とする参加者は、次の方法でステロイドを受け取ることができます。

    • スクリーニング中のリンパ腫症状コントロールには、プレドニゾンまたは同等物の最大50 mg/日を使用できます

• プロトコルのコンプライアンスまたは結果の解釈に影響を与える可能性のある他の悪性腫瘍の履歴：

  • 治療前または扁平上皮癌または皮膚の黒色腫または子宮頸部のin situ癌の既往歴のある参加者は、研究の前にいつでも適格です
  • 治療意図で適切に治療された悪性腫瘍を持つ参加者と悪性腫瘍は、登録の2年以上前に治療せずに寛解しています。
  • 低悪性度の初期前立腺癌（グリーソンスコア6以下、ステージ1または2）の参加者は、研究前にいつでも治療を必要とせずに資格があります
  • 悪性腫瘍が少なくとも2年間治療を必要としないと予想される場合（この例外については、研究PIで議論する必要があります）

• 以下のいずれかで定義されている不安定な心臓病：

  • 過去3か月以内の心筋梗塞（MI）などの心臓イベント
  • NYHA（ニューヨーク心臓協会）心不全クラスIII-IV
  • 不安定な不整脈、または不安定な狭心症
• 診断以外のサイクル1の開始の4週間前の最近の主要な手術

• CNSリンパ腫を除き、脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などのCNS疾患の現在または過去の既往。 例外は、研究のPIとの議論の後に付与できます

  • 過去2年間に脳卒中または一時的な虚血攻撃を経験しておらず、調査員によって判断された残存神経障害のない脳卒中の既往がある参加者は、許可されています。
• 血液糖細胞性リンパ酸化症（HLH）の既知または疑わしい病歴（HLH）
• 調査官の意見で臨床的に重要な異常な心電図（ECG）の歴史または存在
• 活性感染症または疑わしい感染、または潜在的な感染の再活性化、細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、または他の病原体（爪床の真菌感染症を除く）またはIV抗生物質による入院または治療を必要とする感染の主要なエピソード（IV抗生物質の治療（IV抗生物質）（IV抗生物質の治療）は、抗生物質の最終コースの完了に出来ます）

• ステロイドの生理学的用量以外の免疫抑制薬による治療を必要とする活性自己免疫疾患

  • 甲状腺置換ホルモンの安定した用量で自己免疫関連の甲状腺機能低下症の病歴を持つ参加者は資格があるかもしれません
  • インスリンレジメンを服用している1型糖尿病の対照型糖尿病の参加者は、研究の資格があります

  • 湿疹、乾癬、衣類のシンプルなクロニクス、または皮膚科学的症状のある白斑の参加者は資格があるだけです（例えば、乾癬性関節炎の参加者は除外されます）。

    • 発疹は、体の表面積の10％未満をカバーしています
    • 病気は過去12か月間十分に制御されており、低効力局所コルチコステロイドのみが必要です
• 活動性ウイルスまたはその他の肝炎または肝硬変を含む臨床的に重大な肝疾患

• サイクル1の1日目の研究治療注入の4週間以内に、またはそのようなライブ減衰ワクチンが研究中に必要であるという予想が必要であるという予想が必要です。 研究中および参加者B細胞が回復するまで、ライブワクチンは禁止されています

  • インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザの季節のみを行う必要があります。 参加者は、研究治療期間中はいつでもライブ、減衰インフルエンザワクチンを受け取ってはなりません
• 活動性または潜在的な結核の疑い（陽性インターフェロンガンマ放出アッセイによって確認されているように）
• 進行性多焦点白血球症の病歴を持つ参加者
• 女性のみ：妊娠中または母乳育児または妊娠中または妊娠中またはオビヌツズマブとの前処理後18か月以内、またはグロフィタマブの最終用量後の2か月以内に、
• 調査員の判断において、臨床研究手順に関する安全性の懸念による臨床研究への患者の参加を禁じている他の状態
• 調査員の意見では、すべての研究手順（実現可能性/ロジスティクスに関連するコンプライアンスの問題を含む）を遵守できない可能性がある将来の参加者