Glofitamab met Obinutuzumab voorbehandeling voor de behandeling van lymfoom van het centrale zenuwstelsel

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger

  • Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen per institutionele richtlijnen

• Overeenkomst om het gebruik van archiefweefsel uit diagnostische tumorbiopten toe te staan

  • Indien niet beschikbaar, kunnen uitzonderingen worden verleend met goedkeuring van de studie hoofdonderzoeker (PI)
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 30

• Histologisch bevestigd primaire of secundaire CNS -lymfoom. Tumor moet positief zijn voor CD20 door immunohistochemie of flowcytometrie op de meest recente biopsie. Alleen neuroimaging is acceptabel in secundaire CNS -lymfoomgevallen waarin aan alle volgende criteria wordt voldaan: 1) Bevindingen van de hersenen MRI zijn consistent met CZS -lymfoom, 2) De ziekte is histologisch gedocumenteerd op andere locaties, 3) De CNS -laesies zijn samenvat met systemische progressie en 4) een hersenbiopsie zou een niet -geadviseerd zijn in de behandelvergunning.

  • Cohort 1: Primair CNS -lymfoom
  • Cohort 2: Secundair CNS -lymfoom
• Patiënten mogen geen dringende behandelingsinitiatie nodig hebben als gevolg van omvangrijke of snel voortschrijdende CNS -lymfoom dat risico vormt op dreigend kritisch hersenfalen. Dit omvat> 5 mm middellijnverschuiving, radiografisch bewijs van naderende hersenhuur of klinisch bewijs van significant verhoogde intracraniële druk zoals papiledema
• Hebben mislukt op methotrexaat gebaseerde therapie of zijn niet in aanmerking komende/weigeren high-dosis methotrexaatbehandeling (bijv. Creatinine -klaring [CRCL] <50 ml/min, effusies, ascites enz.)
• Meetbaar CNS -lymfoom op basis van gadoliniumverbetering van hersen- of wervelkolom MRI en/of positieve CSF of intravitreale vloeistofcytologie
• Volledig teruggewonnen van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 tot voorafgaande anti-kanker therapie
• Alert en in staat om deel te nemen aan een volledig neurologisch examen

• Zonder betrokkenheid van het beenmerg: absolute aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • Opmerking: groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na ANC -beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan de betrokkenheid van de ziekte

• Met betrokkenheid van beenmerg: ANC ≥ 500/mm^3

  • Opmerking: groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na ANC -beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan de betrokkenheid van de ziekte

• Zonder betrokkenheid van beenmerg: bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3

  • Opmerking: bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na de beoordeling van bloedplaatjes, tenzij cytopenie secundair is aan de betrokkenheid van de ziekte

• Met beenmergbetrokkenheid: bloedplaatjes ≥ 50.000/mm^3

  • Opmerking: bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na de beoordeling van bloedplaatjes, tenzij cytopenie secundair is aan de betrokkenheid van de ziekte
• Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln) (tenzij de ziekte van Gilbert heeft, dan is ≤ 3,0 x uln toegestaan)
• Aspartaat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x uln
• Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Uln
• Creatinine-klaring van ≥ 30 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule
• Indien geen anticoagulantia ontvangen: internationale genormaliseerde verhouding (INR) of protrombine (PT) ≤ 1,5 x uln
• Als op antistollingstherapie: PT moet zich binnen therapeutisch bereik bevinden van het beoogde gebruik van anticoagulantia
• Als het geen anticoagulantia ontvangt: geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x uln
• Indien op anticoagulantietherapie: APTT moet zich binnen therapeutisch bereik bevinden van het beoogde gebruik van anticoagulantia

• Seronegatief voor HIV -antigeen/antilichaam (Ag/AB) combo

  • Personen met een positieve HIV -test bij screening komen in aanmerking, voorzien, voorafgaand aan de inschrijving, ze zijn stabiel op antiretrovirale therapie, hebben een CD4 -telling ≥ 200/ul en hebben een niet -detecteerbare virale belasting

• Seronegatief voor actief hepatitis B -virus (HBV) (negatief oppervlakte -antigeen)

  • Deelnemers met occulte of eerdere hepatitis B -infectie (gedefinieerd als positief totale hepatitis B -kernantilichaam en negatieve hepatitis B -virusoppervlak antigeen [HBsAg]) kunnen worden opgenomen als hepatitis B -virus (HBV) deoxyribonucleinezuur (DNA) op het moment van screening niet -detecteerbaar is. Dergelijke deelnemers moeten bereid zijn om HBV -DNA -testen te ondergaan op dag 1 van elke cyclus en om de 3 maanden gedurende ten minste 12 maanden na de laatste cyclus van studiebehandeling en geschikte antivirale therapie zoals aangegeven

• Seronegatief voor HCV

  • Deelnemers Positief voor hepatitis C -virus (HCV) antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV -ribonucleïnezuur (RNA)
• Vrouwen van het vruchtbaar potentieel (WOCBP): negatieve serumzwangerschapstest

• Overeenkomst door vrouwen en mannen van het vruchtbaar potentieel om een ​​effectieve methode van anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor het verloop van de studie en na voltooiing van de studiebehandeling zoals hieronder beschreven voor mannen en vrouwen

  • Vrouwelijke deelnemers moeten zich onthouden of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 18 maanden na voorbehandeling met Obinutuzumab, 2 maanden na de uiteindelijke dosis Glofitamab en 3 maanden na de uiteindelijke dosis tocilizumab (als toepasselijk), wat langer is. Vrouwen moeten niet in dezelfde periode geen eieren doneren

    • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die ovulatie, hormoonaflatende intra-uterine-apparaten en koperintra-uterine-apparaten remmen
    • Hormonale anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode

  • Voor mannelijke deelnemers: overeenstemming om onthouding te blijven (af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en ermee instemt af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Met een vrouwelijke partner van het potentieel van de vruchtbaarheid of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannelijke deelnemers zich onthouden of een condoom gebruiken plus een extra anticonceptiemethode die samen resulteert in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en voor ten minste 3 maanden na de voorbehandeling met Obinutuzumab, 2 maanden na de uiteindelijke dosis glofitamab of 2 maanden na de laatste dosis tovercilizum (zoals toegepast), welke is het geval van toepassing), welke langer. Mannelijke deelnemers moeten zich niet in dezelfde periode niet doneren
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme of postovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn niet voldoende methoden voor anticonceptie.
  • Uithakkend potentieel gedefinieerd als niet permanent chirurgisch gesteriliseerd (mannen en vrouwen) of niet meer van menstruatie zijn geweest voor> 1 jaar (alleen vrouwen). Per deze definitie wordt een vrouwelijke deelnemer met tubale ligatie beschouwd als van het zijn van een kinderdrevend potentieel

Uitsluitingscriteria:

• Contra -indicatie voor een van de individuele componenten van Glofitamab of geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen of bekende gevoeligheid of allergie voor muizenproducten
• Eerdere vaste orgeltransplantatie
• Eerdere behandeling met systemische immunotherapeutische middelen, waaronder maar niet beperkt tot, radio-immuno-conjugaten, conjugaten met antilichaam-medicijn, immuun/cytokines en monoklonale antilichamen (mAbs) (mAbs) (mAbs) (bijvoorbeeld anti-cytotoxische t-lymfocyt geassocieerd eiwit 4, anti pd-1, en anti pd-1 en anti pd-1 en anti pd-lives of vijf weken of vijf weken of vijf weken of vijf weken of vijf weken of vijf weken of vijf weken of vijf weken of vijf weken of vijf korter, voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
• Eerdere behandeling met Glofitamab of andere CD20 x CD3 bispecifieke antilichamen
• Eerder gebruik van systemische chemotherapie binnen 2 weken na het begin van cyclus 1
• Eerdere behandeling met intrathecale chemotherapie binnen 1 week na het begin van cyclus 1. Merk op dat bij patiënten met lymfoom beperkt tot de CSF en geen andere meetbare plaatsen van CNS -ziekte, moeten positieve CSF -cytologie worden gedocumenteerd na de meest recente toediening van intrathecale chemotherapie

• Eerdere behandeling met radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie

  • Als patiënten binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie radiotherapie hebben ontvangen, moeten patiënten ten minste één meetbare laesie buiten het stralingsveld hebben. Patiënten die slechts één meetbare laesie hebben die eerder was bestraald, maar vervolgens zijn gevorderd, komen in aanmerking
• Eerdere behandeling met chimere antigeenreceptor T-cel (CAR-T) -therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
• Elke onderzoekstherapie met het oog op het behandelen van kanker binnen 21 dagen voorafgaand aan het begin van cyclus 1

• Corticosteroïde gebruik voor andere doeleinden dan lymfoomsymptoomcontrole

  • Het gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden is toegestaan
  • Het gebruik van mineralocorticoïden voor het beheer van orthostatische hypotensie is toegestaan.
  • Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden voor het beheer van bijnierinsufficiëntie is toegestaan.

  • Deelnemers die tijdens het screening lymfoomsymptoomcontrole nodig hebben, kunnen op de volgende manier steroïden ontvangen:

    • Tot 50 mg/dag prednison of equivalent kan worden gebruikt voor lymfoomsymptoomcontrole tijdens screening

• Geschiedenis van andere maligniteit die de naleving van het protocol of interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden:

  • Deelnemers met een geschiedenis van curerend behandeld basaal of plaveiselcelcarcinoom of melanoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals op elk moment voorafgaand aan de studie komen in aanmerking
  • Deelnemers met een maligniteit die op de juiste manier is behandeld met curatieve intentie en de maligniteit is in remissie zonder behandeling gedurende> 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving komt in aanmerking
  • Deelnemers met lage graad, vroeg stadium prostaatkanker (Gleason-score 6 of lager, stadium 1 of 2) zonder dat de therapie op enig moment voorafgaand aan de studie in aanmerking komt
  • Als naar verwachting de maligniteit geen behandeling vereist gedurende ten minste 2 jaar (deze uitzondering moet worden besproken met de studie PI)

• Onstabiele hartziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Cardiale gebeurtenissen zoals myocardinfarct (MI) in de afgelopen 3 maanden
  • NYHA (New York Heart Association) Hartfalen Klasse III-IV
  • Onstabiele aritmieën, of onstabiele angina
• Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van cyclus 1, behalve voor diagnose

• Huidige of verleden geschiedenis van CNS -ziekte, zoals beroertes, epilepsie, CNS vasculitis of neurodegeneratieve ziekte met uitzondering van CNS -lymfoom. Uitzonderingen kunnen worden verleend na discussie met de PI van de studie

  • Deelnemers met een geschiedenis van een beroerte die in de afgelopen 2 jaar geen beroerte of voorbijgaande ischemische aanval hebben ervaren en geen resterende neurologische tekorten hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan
• Bekende of vermoedelijke geschiedenis van hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH)
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat klinisch significant is in de mening van de onderzoeker
• Bekende of vermoedelijke actieve infectie, of reactivering van een latente infectie, of het nu bacterieel, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere ziekteverwekkers of andere pathogenen (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) of een belangrijke aflevering van infecties die ziekenhuisopname vereisen, binnen 4 weken van een antibioticum -behandeling) binnen 4 weken dalende aflevering) binnen 4 weken dalen van een antibioticum van een antibioticum van een antibioticum nodig is om te voltooien) binnen 4 weken derden van een antibioticum -behandeling van dosering vereist.

• Actieve auto -immuunziekte die behandeling vereist met immuunonderdrukkende medicijnen anders dan fysiologische doses steroïden

  • Deelnemers met een geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon kunnen in aanmerking komen
  • Deelnemers met gecontroleerde type 1 diabetes mellitus die een insuline -regime hebben, komen in aanmerking voor de studie

  • Deelnemers met eczeem, psoriasis, korstmos simplex chronicus of vitiligo met dermatologische manifestaties komen alleen in aanmerking (bijv. Deelnemers met psoriatica -artritis worden uitgesloten) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag dekt <10% van het lichaamsoppervlak
    • Ziekte wordt de afgelopen 12 maanden goed gecontroleerd en vereist alleen topische corticosteroïden met een lage potentie
• Klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale of andere hepatitis of cirrose

• Levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de infusie van de studie op dag 1 van cyclus 1 of verwacht dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin vereist zal zijn tijdens het onderzoek. Levende vaccins tijdens het onderzoek en totdat deelnemers B -cellen herstellen, zijn verboden

  • Griepvaccinatie moet alleen worden gegeven tijdens het griepseizoen. Deelnemers mogen niet op elk moment tijdens de studiebehandelingsperiode live, verzwakte griepvaccin ontvangen
• Vermoedelijke actieve of latente tuberculose (zoals bevestigd door een positieve interferon gamma -afgifte -test)
• Deelnemers met een geschiedenis van progressieve multifocale leuko -encefalopathie
• Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding of intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 18 maanden na voorbehandeling met Obinutuzumab of 2 maanden na de laatste dosis Glofitamab, afhankelijk
• Elke andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra -indiceren vanwege veiligheidsprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)