Glofitamab mit Obinutuzumab Vorbehandlung zur Behandlung des Lymphoms des Zentralnervensystems

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder rechtlich autorisierten Vertreters

  • Die Zustimmung wird gegebenenfalls gemäß institutionelle Richtlinien eingeholt

• Übereinstimmung, um die Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien zu ermöglichen

  • Wenn sie nicht verfügbar sind, können Ausnahmen mit der Genehmigung des Studieninstalliums (Principal Investigator) erteilt werden
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Karnofsky -Leistungsstatus (KPS) ≥ 30

• Histologisch bestätigte primäres oder sekundäres ZNS -Lymphom. Der Tumor muss für CD20 durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bei der neuesten Biopsie positiv sein. Neuroimaging allein ist in sekundären ZNS -Lymphomfällen akzeptabel, in denen alle folgenden Kriterien erfüllt sind: 1) Hirn -MRT -Befunde stimmen mit dem ZNS -Lymphom überein, 2) Die Krankheit wurde histologisch dokumentiert an anderen Stellen dokumentiert.

  • Kohorte 1: Primäres ZNS -Lymphom
  • Kohorte 2: Sekundäres ZNS -Lymphom
• Die Patienten dürfen aufgrund des sperrigen oder schnell fortschreitenden ZNS -Lymphoms keine dringende Behandlungsinitiation erfordern, die das Risiko für drohende kritische Hirnversagen darstellt. Dies umfasst> 5 mm Mittellinienverschiebung, radiologische Hinweise auf bevorstehende Hirnterne oder klinische Hinweise auf einen signifikant erhöhten intrakraniellen Druck wie Papilla
• Haben eine methotrexatbasierte Therapie fehlgeschlagen oder sind nicht berechtigt/verweigern eine hochdosierte Methotrexatbehandlung (z. Kreatinin -Clearance [CRCL] <50 ml/min, Ergüsse, Aszites usw.)
• Messbares ZNS -Lymphom basierend auf der Gadoliniumverstärkung der MRT- oder Wirbelsäulen -MRT und/oder des positiven CSF oder der intravitrealen Flüssigkeitszytologie
• Vollständig von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 bis zur vorherigen Krebstherapie erholt
• Warnung und in der Lage, an einer vollständigen neurologischen Untersuchung teilzunehmen

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Absolutneutrophile Anzahl (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • Hinweis: Der Wachstumsfaktor ist nicht innerhalb von 14 Tagen nach der ANC -Bewertung zulässig, es sei denn

• Mit Knochenmarkbeteiligung: ANC ≥ 500/mm^3

  • Hinweis: Der Wachstumsfaktor ist nicht innerhalb von 14 Tagen nach der ANC -Bewertung zulässig, es sei denn

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Blutplättchen ≥ 75.000/mm^3

  • Hinweis: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 14 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn

• Mit Knochenmarkbeteiligung: Blutplättchen ≥ 50.000/mm^3

  • Hinweis: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 14 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, er hat die Gilbert -Krankheit, dann ist ≤ 3,0 x ULN zulässig)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (Alt) ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: Normalisierte Verhältnis (INR) oder Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Wenn bei Antikoagulans -Therapie: PT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien sein
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten: Aktiviertes Thromboplastin -Zeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Wenn bei Antikoagulans -Therapie: APTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien sein

• Seronegativ für HIV -Antigen/Antikörper (AG/AB) Combo

  • Personen mit einem positiven HIV -Test beim Screening sind berechtigt, vor der Einschreibung stabil bei der antiretroviralen Therapie, haben eine CD4 -Anzahl von ≥ 200/UL und eine nicht nachweisbare Viruslast

• Seronegativ für aktives Hepatitis -B -Virus (HBV) (Oberflächenantigen negativ)

  • Teilnehmer mit einer okkulten oder vorherigen Hepatitis -B -Infektion (definiert als positives Gesamt -Hepatitis -B -Kernantikörper und negativer Hepatitis -B -Virus -Oberflächenantigen [HBSAG]) können einbezogen werden, wenn das Hepatitis -B -Virus (HBV) -Deoxyribonukleinsäure (DNA) zum Zeitpunkt des Screenings unentfänglich ist. Solche Teilnehmer müssen bereit sein, am Tag 1 eines jeden Zyklus und alle 3 Monate mindestens 12 Monate nach dem endgültigen Zyklus der Studienbehandlung und einer angemessenen antiviralen Therapie wie angegeben HBV -DNA -Tests durchzuführen

• Seronegativ für HCV

  • Teilnehmer, die positiv für Hepatitis -C -Virus (HCV) -Antikörper sind, sind nur dann in Frage kommen, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) für HCV -Ribonukleinsäure (RNA) negativ ist
• Frauen mit Geburtspotential (WOCBP): Negativer Serumschwangerschaftstest

• Übereinstimmung von Frauen und Männern des gebärfähigen Potenzials zur Verwendung einer wirksamen Methode zur Geburtenkontrolle oder der Enthaltung von heterosexuellen Aktivitäten für den Studienverlauf und nach Abschluss der Studienbehandlung, wie nachstehend für Männer und Frauen getrennt beschrieben

  • Weibliche Teilnehmer müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr während der Behandlungszeit und mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der endgültigen Dosis von Glofitamab und 3 Monaten nach der endgültigen Dosis von Tocilizumab (gegebenenfalls), für immer länger. Frauen müssen im gleichen Zeitraum keine Eier spenden

    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr sind die bilaterale Tube-Ligation, männliche Sterilisation, hormonale Kontrazeptiva, die den Eisprung, hormonfreie intrauterine Geräte und Kupfer-Intrauterin-Geräte hemmen
    • Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode ergänzt werden

  • Für männliche Teilnehmer: Einverständnis, abstinent zu bleiben (nicht vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Verhütungsmethoden anwenden und sich darauf einverstanden erklären, Spermien zu spenden, wie unten definiert:

    • Mit einer weiblichen Partnerin von gebrochenem Potenzial oder schwangeren weiblichen Partnern müssen männliche Teilnehmer abstinent bleiben oder ein Kondom zuzüglich einer zusätzlichen Verhütungsmethode anwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von <1% pro Jahr während der Behandlungsperiode und mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monaten nach der endgültigen Dosis von Glofitamab oder 2 Monaten, nach dem letzten Dosis, nach dem längeren Dosis, nach dem längeren Dosis. Die männlichen Teilnehmer müssen im gleichen Zeitraum keine Spermien spenden
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Individuums bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische oder postovulationsmethoden) und der Rückzug sind keine angemessenen Verhütungsmethoden.
  • Kinderpotential definiert als nicht dauerhaft chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit> 1 Jahr nicht frei von Menstruation (nur Frauen). Gemäß dieser Definition wird eine weibliche Teilnehmerin mit Tubenligation als ein Geburtspotential angesehen

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation gegen eine der einzelnen Bestandteile von Glofitamab oder Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murinische Produkte
• Vorherige Organtransplantation
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents, including but not limited to, radio-immuno-conjugates, antibody-drug conjugates, immune/cytokines and monoclonal antibodies (mAbs) (e.g., anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, anti PD-1, and anti PD-L1) within 2 weeks or five half-lives of the drug, whichever is Kürzer, vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Vorherige Behandlung mit Glofitamab oder anderen CD20 X CD3 -bispezifischen Antikörpern
• Vorherige Verwendung einer systemischen Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn des Zyklus 1
• Frühere Behandlung mit intrathekaler Chemotherapie innerhalb von 1 Woche nach Beginn des Zyklus 1. Hinweis, bei Patienten mit Lymphom, die auf den CSF beschränkt sind und keine anderen messbaren Stellen der ZNS -Erkrankung, muss eine positive CSF

• Vorherige Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie

  • Wenn Patienten innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die Patienten mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Strahlungsfeldes haben. Patienten mit nur einer messbaren Läsion, die zuvor bestrahlt wurde, aber anschließend fortgeschritten ist, sind berechtigt
• Vorherige Behandlung mit chimärer Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Jede Untersuchungstherapie zum Zwecke der Behandlung von Krebs innerhalb von 21 Tagen vor Beginn des Zyklus 1

• Kortikosteroidkonsum für andere Zwecke als Lymphomsymptomkontrolle

  • Die Verwendung von inhalierten Kortikosteroiden ist erlaubt
  • Die Verwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie ist zulässig.
  • Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Nebenniereninsuffizienz ist zulässig.

  • Teilnehmer, die während des Screenings Lymphomsymptomkontrolle benötigen, können auf folgende Weise Steroide erhalten:

    • Bis zu 50 mg/Tag Prednison oder Äquivalent kann zur Kontrolle der Lymphomsymptome während des Screenings verwendet werden

• Geschichte anderer Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation von Ergebnissen beeinflussen könnte:

  • Teilnehmer mit kurativ behandeltem basalem oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut oder in situ
  • Teilnehmer mit jeder Malignität, die mit kurativer Absicht angemessen behandelt wurde, und die Malignität ist seit ~ 2 Jahren vor der Einschreibung ohne Behandlung in Remission in Remission.
  • Teilnehmer mit minderwertigem Prostatakrebs im Frühstadium (Gleason Score 6 oder unten, Stadium 1 oder 2), ohne dass eine Therapie zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studie erforderlich ist
  • Wenn erwartet wird, dass die Malignität mindestens 2 Jahre lang keine Behandlung benötigt (diese Ausnahme sollte mit der Studie PI erörtert werden)

• Instabile Herzerkrankungen im Sinne eines der folgenden: definiert:

  • Herzereignisse wie Myokardinfarkt (MI) in den letzten 3 Monaten
  • NYHA (New York Heart Association) Herzinsuffizienz Klasse III-IV
  • Instabile Arrhythmien oder instabile Angina
• Jüngste Hauptoperationen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Zyklus 1, abgesehen von der Diagnose

• Aktuelle oder frühere Geschichte der ZNS -Krankheit wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS -Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung mit Ausnahme des ZNS -Lymphoms. Ausnahmen können nach der Diskussion mit dem PI der Studie gewährt werden

  • Teilnehmer mit Schlaganfall, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder einen vorübergehenden ischämischen Angriff erlebt haben und keine verbleibenden neurologischen Defizite haben, wie vom Forscher beurteilt, sind zulässig
• Bekannte oder vermutete Geschichte der hämophagozytischen lymphohistiozytose (HLH)
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das in der Meinung des Forschers klinisch signifikant ist
• Bekannte oder vermutete aktive Infektion oder Reaktivierung einer latenten Infektion, sei

• Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine Behandlung mit anderen immunsuppressiven Medikamenten als physiologische Dosen von Steroiden erfordert

  • Teilnehmer mit autoimmunbedingter Hypothyreose auf einer stabilen Dosis von Schilddrüsener Akzenthormon können berechtigt sein
  • Teilnehmer mit kontrollierten Typ -1 -Diabetes mellitus, die sich auf einem Insulinregime befinden

  • Teilnehmer mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen Simplex Chronicus oder Vitiligo mit Dermatologischen Manifestationen sind nur berechtigt (z. B. sind Teilnehmer mit Psoriasis -Arthritis ausgeschlossen), wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Hautausschlagsabdeckungen <10% der Körperoberfläche
    • Die Krankheit wird in den letzten 12 Monaten gut kontrolliert und erfordert nur topische Kortikosteroide mit niedriger Potenz
• Klinisch signifikante Lebererkrankungen, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose

• Live, abgeschwächter Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlungsinfusion am Tag 1 des Zyklus 1 oder der Erwartung, dass während der Studie ein solcher, gedämpfter Impfstoff erforderlich ist. Live -Impfstoffe während der Studie und bis die Teilnehmer B -Zellen sich erholen, sind verboten

  • Die Influenza -Impfung sollte nur während der Influenza -Saison verabreicht werden. Die Teilnehmer dürfen während der Studienbehandlungsperiode zu irgendeinem Zeitpunkt keine live, abgeschwächte Influenza -Impfstoff erhalten
• Verdacht auf aktive oder latente Tuberkulose (wie durch einen positiven Interferon -Gamma -Freisetzungstest bestätigt)
• Teilnehmer mit einer Geschichte progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie
• Nur Frauen: schwanger oder stillen oder die Absicht, während der Studie oder innerhalb von 18 Monaten nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der endgültigen Dosis von Glofitamab schwanger zu werden, je nachdem, welcher Wert länger ist
• Jede andere Erkrankung, die nach dem Urteil des Forschers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken hinsichtlich der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Ermittlers möglicherweise nicht alle Studienverfahren einhalten können (einschließlich Compliance -Probleme im Zusammenhang mit Machbarkeit/Logistik)