Glofitamab con pre-trattamento obinutuzumab per il trattamento del linfoma del sistema nervoso centrale

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto per linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso del tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibile, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del Principal Investigator (PI)
• Età: ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni di Karnofsky (KPS) ≥ 30

• Linfoma del SNC primario o secondario istologicamente confermato. Il tumore deve essere positivo per CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso sulla biopsia più recente. La sola neuroimaging è accettabile nei casi di linfoma del SNC secondario in cui sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: 1) i risultati della risonanza magnetica cerebrale sono coerenti con il linfoma del SNC, 2) La malattia è stata istologicamente documentata in altri siti, 3) Le lesioni del SNC sono concomitanti con la progressione sistemica e 4) una biopia cerebrale non è consumata.

  • Coorte 1: linfoma del SNC primario
  • Coorte 2: linfoma del SNC secondario
• I pazienti non devono richiedere l'inizio del trattamento urgente a causa del linfoma del SNC ingombranti o in rapido progresso che rappresenta il rischio di imminente insufficienza cerebrale critica. Ciò include> 5 mm di spostamento della linea mediana, evidenza radiografica dell'ernia cerebrale imminente o evidenza clinica di una pressione intracranica significativamente aumentata come papilledema
• Hanno fallito la terapia a base di metotrexato o sono non ammissibili/rifiuti un trattamento con metotrexato ad alte dosi (ad es. Clearance della creatinina [CRCL] <50 ml/min, effusioni, ascite ecc.)
• Linfoma del SNC misurabile basato sul potenziamento del gadolinio della risonanza magnetica cerebrale o della colonna vertebrale e/o del CSF positivo o della citologia fluida intravitreale
• Completamente recuperato dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a ≤ grado 1 a precedente terapia anticancro
• Avviso e in grado di partecipare a un esame neurologico completo

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • Nota: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento delle malattie

• Con coinvolgimento del midollo osseo: ANC ≥ 500/mm^3

  • Nota: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento delle malattie

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: piastrine ≥ 75.000/mm^3

  • Nota: le trasfusioni piastriniche non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione piastrinica a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Con coinvolgimento del midollo osseo: piastrine ≥ 50.000/mm^3

  • Nota: le trasfusioni piastriniche non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione piastrinica a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore di normale (Uln) (a meno che non abbia la malattia di Gilbert, quindi è consentito ≤ 3,0 x Uln)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x Uln
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x Uln
• Clearance di creatinina di ≥ 30 ml/min per test di urina 24 ore o la formula Cockcroft-Gault
• Se non ricevono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) o protrombina (Pt) ≤ 1,5 x Uln
• Se su terapia anticoagulante: Pt deve trovarsi all'interno dell'uso terapeutico di anticoagulanti
• Se non ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 x Uln
• Se su terapia anticoagulante: APTT deve trovarsi nel raggio terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Seronegativa per l'antigene HIV/anticorpo (AG/AB)

  • Gli individui con un test HIV positivo allo screening sono ammissibili, prima dell'iscrizione, sono stabili sulla terapia antiretrovirale, hanno un conteggio CD4 ≥ 200/UL e hanno una carico virale non rilevabile

• Sieronegativo per virus attivo dell'epatite B (HBV) (antigene superficiale negativo)

  • I partecipanti con infezione occulta o precedente dell'epatite B (definita come anticorpo core di epatite totale B positivo e l'antigene superficiale del virus dell'epatite B negativo [HBSAG]) possono essere inclusi se l'acido deossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV) (DNA) non è rilevabile al momento dello screening. Tali partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a test del DNA HBV il giorno 1 di ogni ciclo e ogni 3 mesi per almeno 12 mesi dopo il ciclo finale del trattamento dello studio e una terapia antivirale appropriata come indicato

• Seronegativo per HCV

  • I partecipanti positivi per l'anticorpo virus dell'epatite C (HCV) sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico HCV (RNA)
• Donne del potenziale di gravidanza (WOCBP): test di gravidanza sierica negativa

• Accordo da parte di femmine e maschi di potenziale di gravidanza di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o astenersi dall'attività eterosessuale nel corso dello studio e dopo il completamento del trattamento dello studio come descritto di seguito separatamente per maschi e femmine

  • Le partecipanti alle donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 18 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo la dose finale di Glofitamab e 3 mesi dopo la dose finale di tocilizumab (come applicabile), a seconda. Le donne devono astenersi dal donare uova durante lo stesso periodo

    • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di <1% all'anno includono legatura tubale bilaterale, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini di rame
    • I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati con un metodo di barriera

  • Per i partecipanti maschi: accordo per rimanere astinenti (astenersi dal rapporto eterosessuale) o utilizzare metodi contraccettivi e accettare di astenersi dal donare lo sperma, come definito di seguito:

    • Con un partner femminile del potenziale di gravidanza o dei partner femminili in gravidanza, i partecipanti maschi devono rimanere astinenti o usare un preservativo più un ulteriore metodo contraccettivo che insieme provocano un tasso di fallimento di <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo la dose finale di Glofitamab o 2 mesi dopo la dose di allecili (come applicabile. I partecipanti maschi devono astenersi dal donare lo sperma durante lo stesso periodo
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintetica o postulatura) e il ritiro non sono metodi di contraccezione adeguati.
  • Il potenziale di età fertile definito come non sterilizzato permanentemente chirurgicamente (uomini e donne) o non è stato libero da mestruazioni per> 1 anno (solo donne). Per questa definizione, una partecipante femminile con legatura tubale è considerata di potenziale di gravidanza

Criteri di esclusione:

• Controindicazione a uno qualsiasi dei singoli componenti di Glofitamab o storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini o sensibilità nota o allergia ai prodotti murini
• Trapianto di organo solido precedente
• Trattamento precedente con agenti immunoterapeutici sistemici, inclusi ma non limitati a, coniugati radio-immuno, coniugati anticorpi-droghe, immuno/citochine e anticorpi monoclonali (MABS) (ad esempio, Anti-lives, antichociti, Anti Pd-L1) Più breve, prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Trattamento precedente con GlofitaMab o altri anticorpi bispecifici CD20 CD3
• Uso precedente della chemioterapia sistemica entro 2 settimane dall'inizio del ciclo 1
• Trattamento precedente con chemioterapia intratecale entro 1 settimana dall'inizio del ciclo 1. Nota, nei pazienti con linfoma limitato al CSF e nessun altro siti misurabili della malattia del SNC, la citologia del CSF positiva deve essere documentata a seguito della più recente somministrazione di chemioterapia intratecale

• Trattamento precedente con radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dalla terapia del protocollo

  • Se i pazienti hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo, i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile al di fuori del campo di radiazioni. I pazienti che hanno una sola lesione misurabile precedentemente irradiati ma successivamente progressi sono ammissibili
• Trattamento precedente con terapia con cellule T (CAR-T) del recettore antigene chimerico entro 30 giorni prima del giorno 1 dalla terapia del protocollo
• Qualsiasi terapia investigativa ai fini del trattamento del cancro entro 21 giorni prima dell'inizio del ciclo 1

• Uso del corticosteroide per scopi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma

  • È consentito l'uso di corticosteroidi inalati
  • È consentito l'uso di mineralocorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica.
  • È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenale.

  • I partecipanti che richiedono il controllo dei sintomi del linfoma durante lo screening possono ricevere steroidi nel modo seguente:

    • Fino a 50 mg/giorno di prednisone o equivalente possono essere utilizzati per il controllo dei sintomi del linfoma durante lo screening

• Storia di altra malignità che potrebbe influire sul rispetto del protocollo o dell'interpretazione dei risultati:

  • I partecipanti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamosi curati o melanoma della pelle o carcinoma in situ della cervice in qualsiasi momento prima dello studio sono ammissibili
  • I partecipanti con qualsiasi malignità trattati in modo appropriato con intenti curativi e la malignità è stata in remissione senza trattamento per> 2 anni prima dell'iscrizione
  • I partecipanti con carcinoma prostatico di basso grado e precoce (punteggio Gleason 6 o inferiore, stadio 1 o 2) senza requisiti per la terapia in qualsiasi momento prima dello studio sono ammissibili
  • Se si prevede che la malignità non richieda alcun trattamento per almeno 2 anni (questa eccezione dovrebbe essere discussa con lo studio PI)

• Malattia cardiaca instabile come definita da una delle seguenti:

  • Eventi cardiaci come l'infarto miocardico (MI) negli ultimi 3 mesi
  • NYHA (New York Heart Association) Classe III-IV
  • Aritmie instabili o angina instabili
• Recenti importanti interventi chirurgici entro 4 settimane prima dell'inizio del ciclo 1, oltre alla diagnosi

• Storia attuale o passata della malattia del SNC, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa ad eccezione del linfoma del SNC. Eccezioni possono essere concesse dopo la discussione con il PI dello studio

  • I partecipanti con una storia di ictus che non hanno sperimentato un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologico residuo, come giudicato dall'investigatore,
• Storia conosciuta o sospetta di linfotiocitosi linfofagocitica (HLH)
• Storia o presenza di un elettrocardiogramma anormale (ECG) che è clinicamente significativo nell'opinione dell'investigatore
• Infezione attiva nota o sospetta o riattivazione di un'infezione latente, sia batterica, virale, fungina, micobatterica o altri agenti patogeni (esclusi le infezioni fungine di letti per unghie) o qualsiasi episodio di infezione da 4co

• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento con farmaci immunitari di farmaci diversi da dosi fisiologiche di steroidi

  • I partecipanti con una storia di ipotiroidismo correlato a autoimmune su una dose stabile di ormone di sostituzione della tiroide
  • I partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che si trovano su un regime di insulina sono ammissibili allo studio

  • I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus o vitiligine con manifestazioni dermatologiche sono ammissibili (ad esempio, i partecipanti con artrite psoriatica sono esclusi) se tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte:

    • Coperture eruttive <10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata negli ultimi 12 mesi e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Malattia epatica clinicamente significativa, tra cui virale attiva o altra epatite o cirrosi

• Il vaccino vivi e attenuato entro 4 settimane prima dell'infusione di trattamento dello studio il giorno 1 del ciclo 1 o l'anticipazione che durante lo studio sarà richiesto un tale vaccino vivente e attenuato. I vaccini vivi durante lo studio e fino a quando le cellule B dei partecipanti si riprendono, sono vietati

  • La vaccinazione antinfluenzale dovrebbe essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I partecipanti non devono ricevere vaccini antinfluenzali in diretta e attenuati in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento dello studio
• Sospetta tubercolosi attiva o latente (come confermato da un test di rilascio di gamma di interferone positivo)
• Partecipanti con una storia di leucoencefalopatia progressiva multifocale
• Solo femmine: in gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio o entro 18 mesi dal pretrattamento con obinutuzumab o 2 mesi dopo la dose finale di Glofitamab, a seconda di quale sia più
• Qualsiasi altra condizione che, nel giudizio dell'investigatore, avrebbe controindicato la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure di studio clinico
• I potenziali partecipanti che, secondo il parere dell'investigatore potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure di studio (comprese i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)