Glofitamab med obinutuzumab forbehandling til behandling af centralnervesystem lymfom

Inkluderingskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller lovligt autoriseret repræsentant

  • Sammenhæng, når det er relevant, opnås pr. Institutionelle retningslinjer

• Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis der ikke er tilgængelige, kan undtagelser tildeles med Studie Principal Investigator (PI) godkendelse
• Alder: ≥ 18 år
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 30

• Histologisk bekræftet primær eller sekundær CNS -lymfom. Tumor skal være positiv til CD20 ved immunohistokemi eller flowcytometri på den seneste biopsi. Neuroimaging alene er acceptabelt i sekundære CNS -lymfomtilfælde, hvor alle følgende kriterier er opfyldt: 1) Hjernemri -fund er i overensstemmelse med CNS -lymfom, 2) sygdommen er blevet histologisk dokumenteret i andre steder, 3) CNS -læsioner er sammen med systemisk progression, og 4) en hjernebiopsi ville være uovertruffen efter den behandlende udbyder.

  • Kohort 1: Primær CNS -lymfom
  • Kohort 2: Sekundær CNS -lymfom
• Patienter må ikke kræve presserende behandlingsinitiering på grund af voluminøse eller hurtigt fremskridt CNS -lymfom, der udgør risiko for forestående kritisk hjernefejl. Dette inkluderer> 5 mm midtlinjeskift, radiografisk bevis for forestående hjerne herniation eller klinisk bevis for markant øget intrakranielt tryk, såsom papilledema
• Har mislykket methotrexatbaseret terapi eller er ikke berettiget/affald med højdosis methotrexatbehandling (f.eks. Kreatinin clearance [CRCL] <50 ml/min, effusioner, ascites osv.)
• Målbart CNS -lymfom baseret på gadoliniumforbedring af MR -hjerne- eller rygsøjle og/eller positiv CSF eller intravitreal væskecytologi
• Fuldt udvundet fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopecia) til ≤ grad 1 til forudgående anticancerterapi
• Alert og i stand til at deltage i en fuld neurologisk undersøgelse

• Uden knoglemarvsinddragelse: Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • Bemærk: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 14 dage efter ANC -vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinddragelse

• Med knoglemarvsinddragelse: ANC ≥ 500/mm^3

  • Bemærk: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 14 dage efter ANC -vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinddragelse

• Uden knoglemarvsinddragelse: blodplader ≥ 75.000/mm^3

  • BEMÆRK: Blodpladeoverførsler er ikke tilladt inden for 14 dage efter blodpladevurderingen, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinddragelse

• Med knoglemarvsinddragelse: blodplader ≥ 50.000/mm^3

  • BEMÆRK: Blodpladeoverførsler er ikke tilladt inden for 14 dage efter blodpladevurderingen, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinddragelse
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Total Bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) (medmindre Gilberts sygdom, så er ≤ 3,0 x uln tilladt)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x uln
• Alanin aminotransferase (alt) ≤ 2,5 x uln
• Kreatininafstand på ≥ 30 ml/min pr. 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formlen
• Hvis ikke modtager antikoagulantia: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x Uln
• Hvis på antikoagulantbehandling: PT skal være inden for terapeutisk række af tilsigtet anvendelse af antikoagulantia
• Hvis ikke modtager antikoagulantia: Aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 x Uln
• Hvis på antikoagulantbehandling: APTT skal være inden for terapeutisk række af tilsigtet anvendelse af antikoagulantia

• Seronegativ til HIV -antigen/antistof (AG/AB) combo

  • Personer med en positiv HIV -test ved screening er berettigede, inden tilmelding, de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4 -antal ≥ 200/ul og har en ikke -påviselig viral belastning

• Seronegativ til aktiv hepatitis B -virus (HBV) (overfladeantigen negativ)

  • Deltagere med okkult eller tidligere hepatitis B -infektion (defineret som positiv total hepatitis B -kerneantistof og negativ hepatitis B -virusoverfladeantigen [HBsAg]) kan være inkluderet, hvis hepatitis B -virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan afholdes på tidspunktet for screening. Sådanne deltagere skal være villige til at gennemgå HBV -DNA -test på dag 1 af hver cyklus og hver 3. måned i mindst 12 måneder efter den endelige studiebehandling og passende antiviral terapi som angivet

• Seronegativ til HCV

  • Deltagere, der er positive for hepatitis C -virus (HCV) antistof er kun berettiget, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativt for HCV -ribonukleinsyre (RNA)
• Kvinder af fødedygtige potentiale (WOCBP): Negativ serum graviditetstest

• Aftale af kvinder og mænd med fødedygtige potentiale til at bruge en effektiv metode til fødselsbekæmpelse eller undladelse af heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen som beskrevet nedenfor separat for mænd og kvinder

  • Kvindelige deltagere skal forblive abstinente eller bruge præventionsmetoder med en svigtfrekvens på <1% om året i behandlingsperioden og i mindst 18 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den endelige dosis af Glofitamab og 3 måneder efter den endelige dosis af tocilizumab (som relevant), hvilken der er længere. Kvinder skal afstå fra at donere æg i samme periode

    • Eksempler på præventionsmetoder med en svigtfrekvens på <1% om året inkluderer bilateral tubal ligation, mandlig sterilisering, hormonelle prævention, der hæmmer ægløsning, hormonfrigørende intrauterine enheder og kobber intrauterine enheder
    • Hormonelle præventionsmetoder skal suppleres med en barriere -metode

  • For mandlige deltagere: aftale om at forblive afholdt (afstå fra heteroseksuel samleje) eller bruge præventionsmetoder og blive enige om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    • Med en kvindelig partner af den fødedygtige potentiale eller gravide kvindelige partnere skal mandlige deltagere forblive abstinent eller bruge et kondom plus en yderligere præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en svigtfrekvens på <1% om året i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den endelige dosis af glofitamab eller 2 måneder efter den sidste dosis af at til at tilcere (som anvendelig), som er længere. Mandlige deltagere skal afstå fra at donere sæd i samme periode
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for individet. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovuleringsmetoder) og tilbagetrækning er ikke tilstrækkelige metoder til prævention.
  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være permanent kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller har ikke været fri for menstruation i> 1 år (kun kvinder). I henhold til denne definition anses en kvindelig deltager med tubal ligering som af den fødedygtige potentiale

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikation til nogen af ​​de individuelle komponenter i glofitamab eller historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter
• Tidligere fast organtransplantation
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents, including but not limited to, radio-immuno-conjugates, antibody-drug conjugates, immune/cytokines and monoclonal antibodies (mAbs) (e.g., anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, anti PD-1, and anti PD-L1) within 2 weeks or five half-lives of the drug, whichever er kortere før dag 1 af protokolleterapi
• Forudgående behandling med Glofitamab eller anden CD20 X CD3 Bispecifikke antistoffer
• Forudgående brug af systemisk kemoterapi inden for 2 uger efter starten af ​​cyklus 1
• Tidligere behandling med intratekal kemoterapi inden for 1 uge efter starten af ​​cyklus 1. Bemærk, hos patienter med lymfom begrænset til CSF og ingen andre målbare steder med CNS -sygdom, skal positiv CSF -cytologi dokumenteres efter den seneste administration af intratekal kemoterapi

• Forudgående behandling med strålebehandling inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling

  • Hvis patienter har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før dag 1 af protokolbehandling, skal patienter have mindst en målbar læsion uden for strålingsfeltet. Patienter, der kun har en målbar læsion, der tidligere var bestrålet, men efterfølgende fremskridt, er berettigede
• Forudgående behandling med kimært antigenreceptor T-celle (CAR-T) terapi inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Enhver undersøgelsesbehandling med henblik på behandling af kræft inden for 21 dage før starten af ​​cyklus 1

• Kortikosteroidbrug til andre formål end lymfomsymptomkontrol

  • Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt
  • Brugen af ​​mineralocorticoider til håndtering af ortostatisk hypotension er tilladt.
  • Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider til håndtering af binyreinsufficiens er tilladt.

  • Deltagere, der kræver lymfomsymptomkontrol under screening, kan modtage steroider på følgende måde:

    • Op til 50 mg/dag prednison eller tilsvarende kan anvendes til lymfomsymptomkontrol under screening

• Historie om anden malignitet, der kan påvirke overholdelsen af ​​protokollen eller fortolkningen af ​​resultater:

  • Deltagere med en historie med kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom eller melanom i huden eller in situ karcinom i livmoderhalsen på ethvert tidspunkt før undersøgelsen er berettiget
  • Deltagere med enhver malignitet, der er korrekt behandlet med helbredende intention, og maligniteten har været i remission uden behandling i> 2 år før tilmeldingen er berettiget
  • Deltagere med lavkvalitets prostatacancer, Gleason Score 6 eller derunder, trin 1 eller 2) uden krav til terapi på noget tidspunkt før studiet er berettigede
  • Hvis maligniteten forventes ikke at kræve nogen behandling i mindst 2 år (denne undtagelse skal diskuteres med undersøgelsen PI)

• Ustabil hjertesygdom som defineret af et af følgende:

  • Hjertebegivenheder såsom myokardieinfarkt (MI) inden for de sidste 3 måneder
  • NYHA (New York Heart Association) Hjertesvigt Klasse III-IV
  • Ustabile arytmier eller ustabil angina
• Nylig større kirurgi inden for 4 uger før starten af ​​cyklus 1, bortset fra til diagnose

• Nuværende eller tidligere historie med CNS -sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS -vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom med undtagelse af CNS -lymfom. Undtagelser kan tildeles efter diskussion med undersøgelsens PI

  • Deltagere med en historie med slagtilfælde, der ikke har oplevet et slagtilfælde eller en kortvarig iskæmisk angreb i de sidste 2 år og ikke har nogen resterende neurologiske underskud, bedømt af efterforskeren, er tilladt
• Kendt eller mistænkt historie om hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Historie eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), der er klinisk signifikant i efterforskerens mening
• Kendt eller mistænkt aktiv infektion eller reaktivering af en latent infektion, hvad enten

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling med andre immunsuppressive medicin end fysiologiske doser af steroider

  • Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyreoidisme på en stabil dosis af skjoldbruskkirtel-udskiftningshormon kan være berettiget
  • Deltagere med kontrolleret type 1 -diabetes mellitus, der er på et insulinregime, er berettigede til undersøgelsen

  • Deltagere med eksem, psoriasis, lav simplex kronik eller vitiligo med dermatologiske manifestationer er kun berettigede (f.eks. Deltagere med psoriasisartrit er udelukket), hvis alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt dækker <10% af kropsoverfladearealet
    • Sygdom er godt kontrolleret i de sidste 12 måneder og kræver kun topiske kortikosteroider med lav styrke
• Klinisk signifikant leversygdom, inklusive aktiv viral eller anden hepatitis eller cirrhose

• Levende, svækket vaccine inden for 4 uger før undersøgelse af behandlingsbehandling på dag 1 af cyklus 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Levende vacciner under undersøgelsen og indtil deltagerne B -celler kommer sig, er forbudt

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen. Deltagerne må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine på noget tidspunkt i undersøgelsesbehandlingsperioden
• Mistænkt aktiv eller latent tuberkulose (som bekræftet af et positivt interferon gamma -frigørelsesassay)
• Deltagere med en historie med progressiv multifokal leukoencephalopati
• Kun hunner: gravid eller amning eller intention om at blive gravid i løbet af undersøgelsen eller inden for 18 måneder efter forbehandling med obinutuzumab eller 2 måneder efter den endelige dosis af glofitamab, alt efter hvad der er længere
• Enhver anden betingelse, der i efterforskerens vurdering ville kontraindikere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsmæssige bekymringer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, der efter efterforskerens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (herunder overholdelsesspørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)