Glofitamab med obinutuzumab förbehandling för behandling av lymfom i centrala nervsystemet

Inkluderingskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller lagligt auktoriserad representant

  • Samtycke, när det är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

• Avtal för att möjliggöra användning av arkivvävnad från diagnostiska tumörbiopsier

  • Om det inte är tillgängligt kan undantag beviljas med Study Principal Investigator (PI) godkännande
• Ålder: ≥ 18 år
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 30

• Histologiskt bekräftat primärt eller sekundärt CNS -lymfom. Tumör måste vara positiv för CD20 genom immunohistokemi eller flödescytometri på den senaste biopsin. Neuroimaging ensam är acceptabelt i sekundära CNS -lymfomfall där alla följande kriterier är uppfyllda: 1) hjärnm -fynd överensstämmer med CNS -lymfom, 2) sjukdomen har histologiskt dokumenterats på andra platser, 3) CNS -lesioner är samtidigt med systemisk progression, och 4) en hjärnbiops skulle vara per de behandlingen.

  • Kohort 1: Primär CNS -lymfom
  • Kohort 2: Sekundär CNS -lymfom
• Patienter får inte kräva brådskande behandlingsinitiering på grund av skrymmande eller snabbt framstegande CNS -lymfom som utgör risken för att föreställa kritisk hjärnfel. Detta inkluderar> 5 mm mittlinjeförskjutning, radiografiska bevis på förestående hjärnbråck eller kliniska bevis på signifikant ökat intrakraniellt tryck såsom papilledema
• Har misslyckats metotrexatbaserad terapi eller är inte berättigade/avvisar högdos metotrexatbehandling (t.ex. Kreatinin clearance [CRCL] <50 ml/min, effusioner, ascites etc)
• Mätbart CNS -lymfom baserat på gadoliniumförbättring av hjärnan eller ryggraden MRI och/eller positiv CSF eller intravitreal vätskecytologi
• Helt återhämtad från de akuta toxiska effekterna (utom Alopecia) till ≤ grad 1 till tidigare anti-cancerterapi
• Varning och kan delta i en fullständig neurologisk undersökning

• Utan benmärgs involvering: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • Obs: Tillväxtfaktor är inte tillåtet inom 14 dagar efter ANC -bedömningen om inte cytopeni är sekundär till sjukdomens involvering

• Med benmärgsengagemang: ANC ≥ 500/mm^3

  • Obs: Tillväxtfaktor är inte tillåtet inom 14 dagar efter ANC -bedömningen om inte cytopeni är sekundär till sjukdomens involvering

• Utan benmärgsengagemang: Trombocyter ≥ 75 000/mm^3

  • Obs: Trombocyttransfusioner är inte tillåtna inom 14 dagar efter blodplättbedömningen om inte cytopeni är sekundär till sjukdomens involvering

• Med benmärgsengagemang: Trombocyter ≥ 50 000/mm^3

  • Obs: Trombocyttransfusioner är inte tillåtna inom 14 dagar efter blodplättbedömningen om inte cytopeni är sekundär till sjukdomens involvering
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x övre gräns för normal (ULN) (såvida inte Gilberts sjukdom, då är ≤ 3,0 x uln tillåtet)
• Aspartat aminotransferas (AST) ≤ 2,5 x uln
• Alanin aminotransferas (alt) ≤ 2,5 x uln
• Kreatinin clearance på ≥ 30 ml/min per 24 timmars urintest eller cockcroft-gault-formeln
• Om inte tar emot antikoagulantia: Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombin (PT) ≤ 1,5 X Uln
• Om på antikoagulantbehandling: PT måste vara inom terapeutiskt utbud av avsedd användning av antikoagulantia
• Om inte tar emot antikoagulantia: Aktiverad partiell tromboplastintid (aptt) ≤ 1,5 x uln
• Om på antikoagulantbehandling: APTT måste ligga inom terapeutiskt utbud av avsedd användning av antikoagulantia

• Seronegativ för HIV -antigen/antikropp (AG/AB) kombination

  • Personer med ett positivt HIV -test vid screening är berättigade till tillhandahålls, före registrering, är de stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4 -räkning ≥ 200/ul och har en odetekterbar viral belastning

• Seronegativ för aktiv hepatit B -virus (HBV) (ytantigen negativ)

  • Deltagare med ockult eller före hepatit B -infektion (definierad som positiv total hepatit B -kärnantikropp och negativ hepatit B -virusytanantigen [HBSAG]) kan inkluderas om hepatit B -virus (HBV) deoxyribonukleinsyra (DNA) är obehandling vid tiden för screening. Sådana deltagare måste vara villiga att genomgå HBV -DNA -testning på dag 1 i varje cykel och var tredje månad i minst 12 månader efter den slutliga cykeln av studiebehandling och lämplig antiviral terapi såsom anges

• Seronegativ för HCV

  • Deltagare positiva för hepatit C -virus (HCV) antikropp är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV ribonukleinsyra (RNA)
• Kvinnor med fertil efterlevande potential (WOCBP): Negativ serumgraviditetstest

• Avtal från kvinnor och män med barnfödelsepotential att använda en effektiv metod för födelsekontroll eller avstå från heteroseksuell aktivitet för studien och efter avslutad studiebehandling som beskrivs nedan separat för män och kvinnor

  • Kvinnliga deltagare måste förbli abstinent eller använda preventivmetoder med en felfrekvens på <1% per år under behandlingsperioden och i minst 18 månader efter förbehandling med obinutuzumab, 2 månader efter den slutliga dosen av glofitamab och 3 månader efter den slutliga dosen av tocilizumab (i tillämplig), vilken som helst är längre. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period

    • Exempel på preventivmetoder med en felhastighet på <1% per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina anordningar och kopparintrauterina enheter
    • Hormonella preventivmetoder måste kompletteras med en barriärmetod

  • För manliga deltagare: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heteroseksuell samlag) eller använda preventivmetoder och gå med på att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    • Med en kvinnlig partner med barnfödelsepotential eller gravida kvinnliga partners måste manliga deltagare förbli abstinent eller använda en kondom plus en ytterligare preventivmetod som tillsammans resulterar i en felfrekvens på <1% per år under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter förbehandling med avbryggande), 2 månader efter den slutliga dosen av glofitamab eller 2 månader efter den sista dosen av till den sista dosen med avbrytning), som är längre). Manliga deltagare måste avstå från att donera spermier under samma period
  • Tillförlitligheten för sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till varaktigheten för den kliniska prövningen och individens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermiska eller postovulation -metoder) och tillbakadragande är inte tillräckliga metoder för preventivmedel.
  • Barnlödande potential definierad som att inte vara permanent kirurgiskt steriliserad (män och kvinnor) eller har inte varit fria från menstruation i> 1 år (endast kvinnor). Enligt denna definition anses en kvinnlig deltagare med tubal ligering vara av fertildödande potential

Uteslutningskriterier:

• Kontraindikation till någon av de enskilda komponenterna i glofitamab eller historia av svår allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humaniserade eller murina monoklonala antikroppar eller känd känslighet eller allergi mot murina produkter
• Tidigare fast organtransplantation
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents, including but not limited to, radio-immuno-conjugates, antibody-drug conjugates, immune/cytokines and monoclonal antibodies (mAbs) (e.g., anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, anti PD-1, and anti PD-L1) within 2 weeks or five half-lives of the drug, whichever is kortare, före dag 1 av protokollterapi
• Tidigare behandling med Glofitamab eller andra CD20 X CD3 Bispecifika antikroppar
• Tidigare användning av systemisk kemoterapi inom två veckor efter början av cykel 1
• Tidigare behandling med intratekal kemoterapi inom en vecka efter början av cykel 1. Observera att hos patienter med lymfom begränsade till CSF och inga andra mätbara platser för CNS -sjukdom måste positiv CSF -cytologi dokumenteras efter den senaste administrationen av intratekal kemoterapi

• Tidigare behandling med strålbehandling inom två veckor före dag 1 från protokollterapi

  • Om patienter har fått strålbehandling inom fyra veckor före dag 1 efter protokollterapi, måste patienter ha minst en mätbar lesion utanför strålningsfältet. Patienter som bara har en mätbar lesion som tidigare bestrålades men därefter utvecklades är berättigade
• Tidigare behandling med chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T) terapi inom 30 dagar före dag 1 efter protokollterapi
• Varje undersökningsterapi för att behandla cancer inom 21 dagar före början av cykel 1

• Kortikosteroidanvändning för andra ändamål än lymfomsymptomkontroll

  • Användningen av inhalerade kortikosteroider är tillåtet
  • Användningen av mineralokortikoider för hantering av ortostatisk hypotension är tillåtet.
  • Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider för hantering av binjurinsufficiens är tillåtet.

  • Deltagare som behöver lymfomsymptomkontroll under screening kan få steroider på följande sätt:

    • Upp till 50 mg/dag av prednison eller motsvarande kan användas för lymfomsymptomkontroll under screening

• Historik om annan malignitet som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultat:

  • Deltagare med en historia av curativt behandlade basal- eller skivepitelcancer eller melanom i huden eller livmoderhalsen när som helst före studien är berättigade
  • Deltagare med någon malignitet på lämpligt sätt behandlas med botande avsikt och maligniteten har varit i remission utan behandling i> 2 år före registrering är berättigade
  • Deltagare med lågklassig prostatacancer i tidigt skede (Gleason Score 6 eller lägre, steg 1 eller 2) utan krav på terapi när som helst före studien är berättigade
  • Om maligniteten förväntas inte kräva någon behandling i minst 2 år (detta undantag bör diskuteras med studie PI)

• Instabil hjärtsjukdom enligt definitionen av något av följande:

  • Hjärthändelser som hjärtinfarkt (MI) under de senaste tre månaderna
  • NYHA (New York Heart Association) hjärtsvikt klass III-IV
  • Instabila arytmier eller instabil angina
• Den senaste tidens större operation inom fyra veckor före början av cykel 1, utom för diagnos

• Nuvarande eller tidigare historia av CNS -sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom med undantag av CNS -lymfom. Undantag kan beviljas efter diskussionen med studiens PI

  • Deltagare med en historia av stroke som inte har upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste två åren och har inga kvarvarande neurologiska underskott, som bedöms av utredaren, är tillåtna
• Känd eller misstänkt historia av hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)
• Historia eller närvaro av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som är kliniskt betydande enligt utredarens åsikt
• Känd eller misstänkt aktiv infektion, eller återaktivering av en latent infektion, vare sig det är bakterie, viral, svamp, mykobakteriell eller andra patogener (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) eller någon större episod av infektioner som kräver sjukhusinläggning eller behandling med IV -antibiotika (för IV -antibiotika Detta avser slutförda kurs för sista kursen från den sista kursen för antibiotik)

• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver behandling med immunundertryckande mediciner än fysiologiska doser av steroider

  • Deltagare med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtel-ersättningshormon kan vara berättigad
  • Deltagare med kontrollerad typ 1 -diabetes mellitus som är på en insulinregim är berättigade till studien

  • Deltagare med eksem, psoriasis, lichen simplex kronicus eller vitiligo med dermatologiska manifestationer endast är berättigade (t.ex. deltagare med psoriasisartrit är uteslutna) om alla följande förhållanden är uppfyllda:

    • Utslag täcker <10% av kroppsytan
    • Sjukdom är väl kontrollerad under de senaste 12 månaderna och kräver endast topiska kortikosteroider med låg styrka
• Kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan hepatit eller cirrhos

• Levande, dämpat vaccin inom fyra veckor före studiebehandlingsinfusion på dag 1 i cykel 1 eller förväntan att ett sådant levande, dämpat vaccin kommer att krävas under studien. Levande vacciner under studien och tills deltagarna B -celler återhämtar sig är förbjudna

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen. Deltagarna får inte ta emot levande, dämpat influensavaccin när som helst under studiebehandlingsperioden
• Misstänkt aktiv eller latent tuberkulos (som bekräftas av en positiv interferon gammas frisättningsanalys)
• Deltagare med en historia av progressiv multifokal leukoencefalopati
• Endast kvinnor: gravid eller amning eller avsikt att bli gravid under studien eller inom 18 månader efter förbehandling med obinutuzumab eller 2 månader efter den slutliga dosen av glofitamab, beroende på vad som är längre
• Alla andra villkor som enligt utredarens bedömning skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studierillverkningar
• Prospektiva deltagare som enligt utredarens åsikt kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)