Glofitamab z wstępnym traktowaniem obinutuzumabu do leczenia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria włączenia:

• Udokumentowany świadomy zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela

  • Zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana na wytyczne instytucjonalne

• Zgoda na zezwolenie na stosowanie tkanki archiwalnej z diagnostycznych biopsji guza

  • W przypadku niedostępności, wyjątki mogą zostać przyznane z zatwierdzeniem głównego badacza badania (PI)
• Wiek: ≥ 18 lat
• Karnofsky Status wydajności (KPS) ≥ 30

• Histologicznie potwierdzony pierwotnym lub wtórnym chłoniakiem OUN. Guz musi być dodatni dla CD20 przez immunohistochemię lub cytometrię przepływową podczas ostatniej biopsji. Same neuroimowanie jest dopuszczalne w wtórnych przypadkach chłoniaka CNS, w których wszystkie następujące kryteria są spełnione: 1) Wyniki MRI mózgu są zgodne z chłoniakiem OUN, 2) Choroba byłaby histologicznie udokumentowana w innych miejscach, 3) Zmiany CNS są jednocześnie z postępem układowym i 4) Biopsja mózgu byłaby nieopisana na rzecz leczenia.

  • Kohorta 1: pierwotna chłoniak OUN
  • Kohorta 2: Wtórny chłoniak OUN
• Pacjenci nie mogą wymagać pilnej inicjacji leczenia z powodu nieporęcznego lub szybko postępującego chłoniaka OUN, który stanowi ryzyko zbliżającej się niewydolności mózgu. Obejmuje to> 5 mm przesunięcia linii środkowej, radiograficzne dowody zbliżającego się przepuklin mózgu lub dowody kliniczne znacznie zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego, takie jak obróbka brodawkowa
• Nieuda terapii opartej na metotreksatu lub nie kwalifikują się/odmawiają leczenia metotreksatem o dużej dawce (np. klirens kreatyniny [Crcl] <50 ml/min, wysięk, wodobsolaryt itp.)
• Mielny chłoniak CNS w oparciu o wzmocnienie gadolinu MRI mózgu lub kręgosłupa i/lub dodatnie CSF lub cytologia płynu do wewnątrzgałkowego
• W pełni odzyskane z ostrych działań toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do ≤ stopnia 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Czujny i zdolny do uczestnictwa w pełnym badaniu neurologicznym

• Bez zaangażowania szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm^3

  • Uwaga: Współczynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 14 dni od oceny ANC, chyba że cytopnia jest wtórna do zaangażowania choroby

• Z zaangażowaniem szpiku kostnego: ANC ≥ 500/mm^3

  • Uwaga: Współczynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 14 dni od oceny ANC, chyba że cytopnia jest wtórna do zaangażowania choroby

• Bez zaangażowania szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 75 000/mm^3

  • Uwaga: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 14 dni od oceny płytek krwi, chyba że cytopnia jest wtórna do zaangażowania choroby

• Z zaangażowaniem szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 50 000/mm^3

  • Uwaga: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 14 dni od oceny płytek krwi, chyba że cytopnia jest wtórna do zaangażowania choroby
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normalnego (ULN) (chyba że choroba Gilberta, wówczas dozwolona jest ≤ 3,0 x ULN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Aminotransferaza alaniny (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min na 24-godzinny test moczu lub formuła Cockcroft-gault
• Jeśli nie odbierające antykoagulantów: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Jeśli na terapii przeciwzakrzepowej: PT musi znajdować się w zakresie terapeutycznym zamierzonym stosowaniem antykoagulantów
• Jeśli nie odbierające antykoagulantów: aktywowany czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Jeśli na terapii antykoagulantowej: Aptt musi znajdować się w zakresie terapeutycznym zamierzonym stosowaniem antykoagulantów

• Seronegatywne dla antygenu/przeciwciała HIV (AG/AB)

  • Kwalifikują się osoby z pozytywnym testem HIV podczas badań przesiewowych, przed zapisaniem się są stabilne w terapii przeciwretrowirusowej, mają liczbę CD4 ≥ 200/UL i mają niewykrywalne obciążenie wirusowe

• Seronegatywne dla aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (antygen powierzchniowy)

  • Uczestnicy z zakażeniem okultystycznym lub wcześniejszym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowani jako dodatnie całkowite przeciwciało rdzeniowe zapalenia wątroby typu B i negatywny antygen wirusowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBSAG]) mogą być uwzględnione, jeśli wirus deoksyrybonukleinowy (DNA) (DNA) jest niewykrywalny. Tacy uczestnicy muszą być gotowi przejść testowanie DNA HBV w dniu 1 każdego cyklu i co 3 miesiące przez co najmniej 12 miesięcy po końcowym cyklu leczenia badanego i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej, jak wskazano

• Seronegatywne dla HCV

  • Uczestnicy pozytywni na przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna dla kwasu rybonukleinowego HCV (RNA)
• Kobiety potencjału dzieci (WOCBP): ujemny test ciąży w surowicy

• Zgoda przez kobiety i mężczyzn o potencjale dziecięcej w celu zastosowania skutecznej metody kontroli urodzeń lub wstrzymania się od aktywności heteroseksualnej w przebiegu badania oraz po zakończeniu badań, jak opisano poniżej osobno u mężczyzn i kobiet

  • Uczestnicy muszą pozostać abstynentem lub stosować metody antykoncepcyjne z wskaźnikiem awarii <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 18 miesięcy po wstępnej obróbce obinutuzumabem, 2 miesiące po ostatecznej dawce glofitamabu i 3 miesiące po ostatecznej dawce Tocilizumab (stosowna), niezależnie od tego, co jest dłuższe. Kobiety muszą powstrzymać się od przekazywania jaj w tym samym okresie

    • Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku awarii <1% rocznie obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne, które hamują owulację, urządzenia wewnątrzmaciczne uwalniające hormony oraz miedziane urządzenia wewnątrzmaciczne
    • Hormonalne metody antykoncepcyjne muszą być uzupełnione metodą barierową

  • W przypadku uczestników płci męskiej: zgoda na pozostanie abstynentem (powstrzymaj się od stosunku heteroseksualnego) lub użycie metod antykoncepcyjnych i zgadzam się powstrzymać od przekazania nasienia, zgodnie z definicją poniżej:

    • Z kobietą partnerką potencjałów dziecięcych lub w ciąży, uczestnicy samce muszą pozostać abstynentem lub użyć prezerwatywy plus dodatkową metodę antykoncepcyjną, która razem powoduje wskaźnik awarii <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po wstępnej obróbce z obinutuzumabem, 2 miesiące po końcowej dawce GlOfitamaba lub 2 miesiące po ostatniej dosie (jak się przylegają), które jest dłuższe. Uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od przekazania nasienia w tym samym okresie
  • Wiarygodność abstynencji płciowej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia jednostki. Okresowa abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody symptotermiczne lub pouczające) i wycofanie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.
  • Potencjał dzieci zdefiniowany jako nie jest sterylizowany chirurgicznie (mężczyźni i kobiety) lub nie byli wolni od mensy przez> 1 rok (tylko kobiety). Zgodnie z tą definicją, uczestniczka z podwiązaniem jajowodem jest uważana za potencjał dzieci

Kryteria wykluczenia:

• Przeciwwskazanie do dowolnego z poszczególnych składników glofitamabu lub historii ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne lub znana wrażliwość lub alergia na produkty mysie
• Wcześniejszy przeszczep narządów stałych
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunoterapeutycznymi, w tym między innymi, koniugaty radioimmunologiczne, koniugaty przeciwciała-lek, odporność/cytokiny i przeciwciała monoklonalne (MABS) (np. Lek, a pięciokrotnie stekorowo-limfocytów, a pięć połowa strzałki, a następnie stekoratu, a pięć strzałki jest strzałki, a następnie stekaror. do pierwszego dnia terapii protokołu
• Wcześniejsze leczenie GLOfitamab lub innymi przeciwciałami Bispecific CD20 x CD3
• Wcześniejsze zastosowanie chemioterapii ogólnoustrojowej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia cyklu 1
• Wcześniejsze leczenie chemioterapią dooponową w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia cyklu 1. Uwaga: U pacjentów z chłoniakiem ograniczonym do CSF ​​i żadnych innych mierzalnych miejsc choroby CNS, pozytywna cytologia CSF musi być udokumentowana po najnowszym podaniu chemioterapii dooponowej

• Wcześniejsze leczenie radioterapią w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem terapii protokołu

  • Jeśli pacjenci otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem terapii protokołu, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę poza pole promieniowania. Pacjenci, którzy mają tylko jedną mierzalną zmianę, która wcześniej była napromieniowana, ale późniejsza, kwalifikują się
• Wcześniejsze leczenie chimeryczną terapią komórką T receptora antygenowego (CAR-T) w ciągu 30 dni przed dniem 1 terapii protokołu
• Wszelkie terapię badawczą w celu leczenia raka w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem cyklu 1

• Stosowanie kortykosteroidów do celów innych niż kontrola objawów chłoniaka

  • Stosowanie wziewanych kortykosteroidów jest dozwolone
  • Dozwolone jest zastosowanie mineralokortykoidów do zarządzania niedociśnieniem ortostatycznym.
  • Dozwolone jest zastosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów do zarządzania niewystarczalności nadnerczy.

  • Uczestnicy, którzy wymagają kontroli objawów chłoniaka podczas badań przesiewowych, mogą odbierać sterydy w następujący sposób:

    • Do kontroli objawów chłoniaka można zastosować do 50 mg/dzień prednizonu lub równoważnego

• Historia innych nowotworów, które mogłyby wpłynąć na przestrzeganie protokołu lub interpretacji wyników:

  • Uczestnicy z historią oczyszczalnie leczonych raka podstawowego lub płaskonabłonkowego lub czerniaka skóry lub raka in situ szyjki macicy w dowolnym momencie przed badaniem, są kwalifikowalni
  • Uczestnicy z jakąkolwiek nowotworami nowotworami odpowiednio leczonymi z intencją leczniczą, a złośliwość była w remisji bez leczenia przez> 2 lata przed rejestracją, są kwalifikowalni
  • Uczestnicy z niskokatasowym rakiem prostaty (Gleason Panc 6 lub poniżej, stadium 1 lub 2) bez konieczności terapii w dowolnym momencie przed badaniem są kwalifikowalni
  • Jeśli oczekuje się, że złośliwość nie będzie wymagać leczenia przez co najmniej 2 lata (ten wyjątek należy omówić z badaniem PI)

• Niestabilna choroba serca zdefiniowana przez jedną z poniższych:

  • Zdarzenia serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • NYHA (New York Heart Association) Niepowodzenie serca III-IV
  • Niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławiczka piersiowa
• Ostatnia poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1, inaczej niż w przypadku diagnozy

• Obecna lub przeszła historia choroby OUN, takiej jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna, z wyjątkiem chłoniaka OUN. Wyjątki można przyznać po dyskusji z PI badania

  • Uczestnicy z historią udaru mózgu, którzy nie doświadczyli udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają resztkowych deficytów neurologicznych, jak oceniono przez badacza
• Znana lub podejrzana historia hemofagocytarnej limfohistiocytozy (HLH)
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który jest klinicznie istotny w opinii badacza
• Znana lub podejrzana aktywna infekcja lub reaktywacja ukrytej infekcji, czy to bakteryjne, wirusowe, grzybowe, prątkowe lub inne patogeny (z wyłączeniem zakażeń grzybiczych złoża paznokciowe) lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami IV (w przypadku antybiotyków dożylnych (w przypadku antybiotyków dożylnych, które dotyczy to ostatniego leczenia antybiotycznego)

• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia za pomocą leków immunologicznych innych niż fizjologiczne dawki sterydów

  • Uczestnicy z historią niedoczynności tarczycy związanej z autoimmunologicznie na stabilnej dawce hormonu wymiany tarczycy mogą kwalifikować się
  • Uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy są na schemacie insuliny, kwalifikują się do badania

  • Uczestnicy z wypryskiem, łuszczycą, porostem Simplex Chronicus lub bielactwem z objawami dermatologicznymi tylko kwalifikują się (np. Uczestnicy z łuszczyckim zapaleniem stawów), jeśli wszystkie następujące warunki są spełnione:

    • Wysypka obejmuje <10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana przez ostatnie 12 miesięcy i wymaga tylko miejscowych kortykosteroidów o niskiej mocy
• Klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe lub inne zapalenie wątroby lub marskość wątroby

• Żywe, osłabione szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed badaniem wlewu leczenia w dniu 1 cyklu 1 lub przewidywanie, że podczas badania będzie wymagana taka żywa, osłabiona szczepionka szczepionka. Żywe szczepionki podczas badania i do czasu, gdy uczestnicy B komórki B nie są w stanie wyzdrowieć, są zabronione

  • Szczepienia grypy powinno być podawane tylko w sezonie grypy. Uczestnicy nie mogą otrzymywać na żywo, osłabiona szczepionka przeciw grypie w dowolnym momencie w badaniu okresu leczenia
• Podejrzewana aktywna lub utajona gruźlica (co potwierdzono w pozytywnym badaniu uwalniania gamma interferonu)
• Uczestnicy z historią postępowej wieloogniskowej leukoencefalopatii
• Tylko kobiety: karmienie w ciąży lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania lub w ciągu 18 miesięcy po wstępnej obróbce obinutuzumabem lub 2 miesiące po ostatecznej dawce glofitamab
• Wszelkie inne warunki, które w osądu badacza przeciwwskazałyby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względu
• Przyszli uczestnicy, którzy zdaniem śledczego mogą nie być w stanie przestrzegać wszystkich procedur badawczych (w tym kwestie zgodności związanych z wykonalności/logistyką)