Glofitamab con pretratamiento de obinutuzumab para el tratamiento del linfoma del sistema nervioso central

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando sea apropiado, se obtendrá por pautas institucionales

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de las biopsias de tumor de diagnóstico

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal del estudio (PI)
• Edad: ≥ 18 años
• Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 30

• Linfoma del SNC primario o secundario confirmado histológicamente. El tumor debe ser positivo para CD20 por inmunohistoquímica o citometría de flujo en la biopsia más reciente. La neuroimagen por sí sola es aceptable en los casos secundarios del linfoma del SNC donde se cumplen todos los siguientes criterios: 1) Los resultados de la resonancia magnética cerebral son consistentes con el linfoma del SNC, 2) la enfermedad ha sido histológicamente documentada en otros sitios, 3) Las lesiones del CNS son de acuerdo con la progresión sistémica y 4) una biopsia cerebral sería un trato por el tratamiento de tratamiento.

  • Cohorte 1: Linfoma primario del SNC
  • Cohorte 2: linfoma secundario del SNC
• Los pacientes no deben requerir inicio de tratamiento urgente debido al linfoma voluminoso o rápido del SNC que progresa que plantea el riesgo de falla cerebral crítica inminente. Esto incluye> 5 mm de cambio de línea media, evidencia radiográfica de herniación cerebral inminente o evidencia clínica de presión intracraneal significativamente mayor como papiledema
• Han fallado en la terapia basada en metotrexato o no son elegibles/basados ​​en el tratamiento con altas dosis de metotrexato (p. Ej. El espacio libre de creatinina [CRCL] <50 ml/min, efusiones, ascitis, etc.)
• Linfoma medible del SNC basado en la mejora del gadolinio de la resonancia magnética del cerebro o la columna vertebral y/o el LCR positivo o la citología del líquido intravítreo
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto la alopecia) a ≤ grado 1 a la terapia anticancerígena previa
• Alerta y capaz de participar en un examen neurológico completo

• Sin afectación de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,000/mm^3

  • Nota: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días posteriores a la evaluación del ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad

• Con afectación de la médula ósea: ANC ≥ 500/mm^3

  • Nota: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días posteriores a la evaluación del ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad

• Sin afectación de la médula ósea: plaquetas ≥ 75,000/mm^3

  • Nota: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad

• Con afectación de la médula ósea: plaquetas ≥ 50,000/mm^3

  • Nota: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad
• Hemoglobina ≥ 8.0 g/dl
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x Límite superior de lo normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert, entonces se permite ≤ 3.0 x Uln)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 x Uln
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 x Uln
• El espacio libre de creatinina de ≥ 30 ml/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula Cockcroft-Gault
• Si no reciben anticoagulantes: relación normalizada internacional (INR) o protrombina (PT) ≤ 1.5 x Uln
• Si en la terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico de uso previsto de anticoagulantes
• Si no reciben anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 x Uln
• Si en la terapia anticoagulante: APTT debe estar dentro del rango terapéutico de uso previsto de anticoagulantes

• Seronegativo para antígeno/anticuerpo de VIH (AG/AB) Combo

  • Las personas con una prueba de VIH positiva en la detección son elegibles, antes de la inscripción, son estables en la terapia antirretroviral, tienen un recuento de CD4 ≥ 200/ul y tienen una carga viral indetectable

• Seronegativo para el virus activo de la hepatitis B (VHB) (antígeno superficial negativo)

  • Los participantes con infección hepatitis B oculta o previa (definida como anticuerpo núcleo de hepatitis total positivo y antígeno de superficie negativo del virus de la hepatitis B [HBSAG]) pueden incluirse si el virus de la hepatitis B (VHB) ácido desoxirribonucleico (ADN) es indetectable al momento de la detección. Dichos participantes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN del VHB el día 1 de cada ciclo y cada 3 meses durante al menos 12 meses después del ciclo final del tratamiento del estudio y la terapia antiviral adecuada como se indica.

• Seronegativo para VHC

  • Los participantes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico del VHC (ARN)
• Mujeres de potencial de férula (WOCBP): prueba de embarazo en suero negativo

• Acuerdo de mujeres y hombres del potencial de maternidad para utilizar un método efectivo de control de la natalidad o abstenerse de la actividad heterosexual para el curso del estudio y después de completar el tratamiento del estudio como se describe a continuación para hombres y mujeres

  • Las participantes femeninas deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 18 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, 2 meses después de la dosis final de glofitamab y 3 meses después de la dosis final de ailizumab (según corresponda), cualquiera que sea más larga. Las mujeres deben abstenerse de donar huevos durante este mismo período

    • Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen ligadura bilateral de tubales, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre
    • Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera

  • Para los participantes masculinos: Acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y aceptar abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    • Con una pareja femenina de potencial de maternidad o parejas femeninas embarazadas, los participantes masculinos deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto resultan en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y al menos 3 meses después del pretratamiento con Obinutuzumab, 2 meses después de la dosis de Glofitamab o 2 meses después de la última vez que se aplica), por lo que se aplican finales. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período
  • La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma o métodos de postovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción adecuados.
  • El potencial de maternidad definido como no ser esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no ha estado libre de menstruaciones durante> 1 año (solo mujeres). Según esta definición, se considera que una participante femenina con ligadura de tubales es de potencial de maternidad

Criterios de exclusión:

• Contraindicación a cualquiera de los componentes individuales de Glofitamab o Historia de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos o sensibilidad o alergia a los productos murinos
• Trasplante de órganos sólidos previos
• Tratamiento previo con agentes inmunoterapéuticos sistémicos, incluidos, entre otros, el radio-inmunoconjugados, conjugados de anticuerpos, inmunes/citocinas y anticuerpos monoclonales (mAbs) (por ejemplo, anti-citotóxicos de la proteína asociada a la proteína 4, anti PD-1 y anti PD-L1) dentro de 2 semanas o cinco vidas de los fármacos de los fármacos de los fármacos, las vidas de los fármacos, las vidas de los fármacos de los fármacos, y los anti-PD-L1). Día 1 de terapia de protocolo
• Tratamiento previo con Glofitamab u otros anticuerpos biespecíficos CD20 x CD3
• Uso previo de quimioterapia sistémica dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del ciclo 1
• Tratamiento previo con quimioterapia intratecal dentro de 1 semana posterior al inicio del ciclo 1. Tenga en cuenta que en pacientes con linfoma restringido al LCR y no se debe documentar otros sitios medibles de la enfermedad del SNC, la citología positiva del LCR después de la administración más reciente de quimioterapia intratecal

• Tratamiento previo con radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 de la terapia de protocolo

  • Si los pacientes han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas previas al día 1 de la terapia de protocolo, los pacientes deben tener al menos una lesión medible fuera del campo de radiación. Los pacientes que tienen solo una lesión medible que se irradió previamente pero que posteriormente progresaron son elegibles
• Tratamiento previo con terapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 30 días previos al día 1 de la terapia de protocolo
• Cualquier terapia de investigación para tratar el cáncer dentro de los 21 días previos al inicio del ciclo 1

• Uso de corticosteroides para fines distintos al control de los síntomas del linfoma

  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados
  • Se permite el uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática.
  • Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el manejo de la insuficiencia suprarrenal.

  • Los participantes que requieren control de síntomas de linfoma durante la detección pueden recibir esteroides de la siguiente manera:

    • Se pueden usar hasta 50 mg/día de prednisona o equivalente para el control de los síntomas del linfoma durante la detección

• Historia de otra malignidad que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados:

  • Participantes con antecedentes de carcinoma o melanoma de células basales o escamosas tratados curativamente o son elegibles
  • Los participantes con cualquier malignidad tratado adecuadamente con intención curativa y la malignidad ha estado en remisión sin tratamiento durante> 2 años antes de la inscripción son elegibles
  • Los participantes con cáncer de próstata de baja etapa temprana (puntaje de Gleason 6 o inferior, etapa 1 o 2) sin requisito de terapia en ningún momento antes del estudio son elegibles
  • Si se espera que la malignidad no requiera ningún tratamiento durante al menos 2 años (esta excepción debe discutirse con el estudio PI)

• Enfermedad cardíaca inestable según lo definido por uno de los siguientes:

  • Eventos cardíacos como el infarto de miocardio (MI) en los últimos 3 meses
  • NYHA (Asociación de Corazón de Nueva York) FUNCIONA CORAZÓN CLASE III-IV
  • Arritmias inestables o angina inestable
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas al inicio del ciclo 1, aparte del diagnóstico

• Historia actual o pasada de la enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa con la excepción del linfoma del SNC. Se pueden otorgar excepciones después de la discusión con el PI del estudio

  • Los participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no han experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y no tienen déficit neurológicos residuales, según lo juzgado por el investigador.
• Historia conocida o sospechosa de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
• Historia o presencia de un electrocardiograma anormal (ECG) que es clínicamente significativo en la opinión del investigador
• Infección activa conocida o sospechada, o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriano, viral, fúngico, micobacteriano u otros patógenos (excluyendo infecciones por hongos de los lechos de uñas) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos IV (para antibióticos IV esto pertenece a la finalion de la última curso de tratamiento antibiotico) dentro de las 4 semanas de diovinimiento de diario).

• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento con medicamentos inmune supresores que no sean dosis fisiológicas de esteroides

  • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunes en una dosis estable de hormona de reemplazo de tiroides pueden ser elegibles
  • Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio

  • Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simplex cronicus o vitiligo con manifestaciones dermatológicas solo son elegibles (por ejemplo, se excluyen los participantes con artritis psoriásica) si se cumplen todas las siguientes condiciones:

    • Rash cubre <10% de la superficie del cuerpo
    • La enfermedad está bien controlada durante los últimos 12 meses y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia
• Enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral activa u otra cirrosis

• Vacuna en vivo, atenuada, dentro de las 4 semanas previas al estudio de la infusión del tratamiento en el día 1 del ciclo 1 o anticipación de que se requerirá una vacuna de este tipo en vivo durante el estudio. Las vacunas vivas durante el estudio y hasta que se recuperen las células B de los participantes.

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza. Los participantes no deben recibir vacuna contra la influenza viva y atenuada en ningún momento durante el período de tratamiento del estudio
• Sospecha de tuberculosis activa o latente (según lo confirmado por un ensayo positivo de liberación de interferón gamma)
• Participantes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Solo mujeres: embarazadas o lactantes o intención de quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 18 meses después del pretratamiento con obinutuzumab o 2 meses después de la dosis final de glofitamab, lo que sea más largo
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraiga la participación del paciente en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad con los procedimientos de estudio clínico
• Los posibles participantes que, en opinión del investigador, pueden no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos de estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la viabilidad/logística)