Glofitamab obinututsumabin esikäsittelyssä keskushermoston lymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus

  • Annetaan tarvittaessa suostumus institutionaalisia ohjeita kohti

• Sopimus diagnostisten kasvaimen biopsioiden arkistokudoksen käytön sallimiseksi

  • Jos ei käytetä, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen päätutkijalla (PI) hyväksynnällä
• Ikä: ≥ 18 vuotta
• Karnofskyn suorituskyvyn tila (KPS) ≥ 30

• Histologisesti vahvistettu primaarinen tai sekundaarinen CNS -lymfooma. Kasvaimen on oltava positiivinen CD20: lle immunohistokemialla tai virtaussytometrialla viimeisimmässä biopsiassa. Pelkästään neurokuvaus on hyväksyttävää sekundaarisissa CNS -lymfoomatapauksissa, joissa kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: 1) aivojen MRI -havainnot ovat yhdenmukaisia ​​CNS -lymfooman kanssa, 2) Tauti on histologisesti dokumentoitu muissa kohdissa, 3) CNS -vauriot ovat samanaikaisesti systeemisen etenemisen kanssa ja 4) Aivojen biopsia olisi hoitaja.

  • Kohortti 1: Primaarinen CNS -lymfooma
  • Kohortti 2: Toissijainen CNS -lymfooma
• Potilaat eivät saa vaatia kiireellistä hoidon aloittamista tilaa vievän tai nopeasti etenevän CNS -lymfooman vuoksi, joka aiheuttaa riskin lähestyvälle kriittiselle aivojen vajaatoiminnalle. Tähän sisältyy> 5 mm keskiviivan siirtymistä, radiografisia todisteita lähestyvästä aivojen herniaatiosta tai kliinistä näyttöä merkittävästi lisääntyneestä kallonsisäisestä paineesta, kuten papilledema
• Ovat epäonnistuneet metotreksaattipohjainen terapia tai ne ovat kelvottomia/kieltäytyneet suuriannoksisesta metotreksaattihoidosta (esim. kreatiniinin puhdistuma [CRCL] <50 ml/min, effuusiot, askitit jne.)
• Mitattava CNS
• Täysin talteenotettu akuutista myrkyllisistä vaikutuksista (lukuun ottamatta hiustenlähtöä)-≤ asteen 1 aikaisempaan syövän vastaiseen hoitoon
• Hälytys ja osaa osallistua täydelliseen neurologiseen tutkimukseen

• Ilman luuytimen osallistumista: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm^3

  • Huomaa: Kasvutekijä ei ole sallittua 14 päivän kuluessa ANC -arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallistumisen kannalta

• Luuytimen osallistumisella: ANC ≥ 500/mm^3

  • Huomaa: Kasvutekijä ei ole sallittua 14 päivän kuluessa ANC -arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallistumisen kannalta

• Ilman luuytimen osallistumista: verihiutaleet ≥ 75 000/mm^3

  • Huomaa: Verihiutaleiden verensiirtoja ei ole sallittua 14 päivän kuluessa verihiutaleiden arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallistumisen kannalta

• Luuytimen osallistumisella: verihiutaleet ≥ 50 000/mm^3

  • Huomaa: Verihiutaleiden verensiirtoja ei ole sallittua 14 päivän kuluessa verihiutaleiden arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallistumisen kannalta
• Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl
• Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei Gilbertin tauti, niin ≤ 3,0 x uln on sallittu)
• Aspartaatti aminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x uln
• Alaniini aminotransferaasi (alt) ≤ 2,5 x uln
• Kreatiniinin puhdistus on ≥ 30 ml/min/24 tunnin virtsakoe tai Cockcroft-Gault-kaava
• Jos ei saa antikoagulantteja: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiini (PT) ≤ 1,5 x uln
• Jos antikoagulantihoidossa: PT: n on oltava antikoagulanttien tarkoitettujen käyttöalueen alueella
• Jos ei saa antikoagulantteja: aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x uln
• Jos antikoagulantihoidossa: APTT: n on oltava antikoagulanttien tarkoitettujen käyttöalueiden alueella

• Seronegatiivinen HIV -antigeeni/vasta -aine (AG/AB) -yhdistelmä

  • Yksilöillä, joilla on positiivinen HIV -testi seulonnassa, on kelvollisia, ennen ilmoittautumista, he ovat stabiileja antiretrovirushoidossa, CD4 -lukumäärä on ≥ 200/UL, ja niillä on havaittamaton viruskuorma

• Seronegatiivinen aktiiviselle hepatiitti B -virukselle (HBV) (pinta -antigeenin negatiivinen)

  • Osallistujat, joilla on okkulttinen tai aikaisempi hepatiitti B -infektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B: n ytimen vasta -aineeksi ja negatiivisen hepatiitti B -viruksen pinta -antigeeniksi [HBSAG]), voidaan sisällyttää, jos hepatiitti B -virus (HBV) deoksihiobonukleiinihappo (DNA) ei ole havaittavissa seulonnan aikana. Tällaisten osallistujien on oltava valmiita suorittamaan HBV -DNA -testit jokaisen syklin päivänä 1 ja joka kolmas kuukausi vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimuksen hoidon ja asianmukaisen viruksenvastaisen hoidon jälkeen, kuten on osoitettu

• Seronegatiivinen HCV: lle

  • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta -aineen positiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV -ribonukleiinihapolle (RNA)
• Naiset, joilla on lastenpotentiaali (WOCBP): negatiivinen seerumin raskaustesti

• Naisten ja miesten sopimuspotentiaalien sopimus käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäytyä heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen kuluessa ja tutkimuksen hoidon päättymisen jälkeen, kuten alla on kuvattu erikseen miehillä ja naisilla

  • Naisten osallistujien on pysyttävä pidättäytyvinä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisaste on <1% vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 18 kuukauden ajan esikäsittelyn jälkeen obinututsumabilla, 2 kuukautta Glofitamabin lopullisen annoksen ja 3 kuukauden kuluttua siitä, kun lopullinen annos tocilitsumabia (sovelletaan), kumpi on pidempi. Naisten on pidättäytyä lahjoittamasta munia samalla ajanjaksolla

    • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisaste on <1% vuodessa
    • Hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on täydennettävä estemenetelmällä

  • Miesten osallistujille: sopimus pysyä pidättäytyneinä (pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisymenetelmiä ja suostu pidättäytymään lahjoittamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

    • Naaraskumppanin kanssa, jolla on lastenpotentiaalia tai raskaana olevia naispuolisia kumppaneita, miespuolisten osallistujien on pysyttävä pidättävinä tai käytettävä kondomia plus ylimääräistä ehkäisymenetelmää, joka yhdessä johtavat epäonnistumisasteen <1% vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukauden kuluttua esikäsittelystä obinutsumabin kanssa, 2 kuukautta Glofitamabin lopullisen annoksen jälkeen, joka on viimeisen ajon jälkeen (Application). Miesten osallistujien on pidättäytyä lahjoittamasta siittiöitä samalla ajanjaksolla
  • Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuus olisi arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja yksilön suosituimpaan ja tavanomaiseen elämäntapaan. Määräajoin pidättäytyminen (esim. Kalenteri, ovulaatio, oiretermiset tai postoovulaatiomenetelmät) ja vetäytyminen eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Laskentapotentiaali, joka on määritelty olevan pysyvästi kirurgisesti steriloitu (miehet ja naiset) tai jotka eivät ole olleet vapaa kuukautisiksi> yhden vuoden ajan (vain naiset). Tämän määritelmän mukaan naispuolista osallistujaa, jolla on putken ligaatiota, pidetään lastenpotentiaalina

Poissulkemiskriteerit:

• Vasta -aiheisiin glofitamabin yksittäisiin komponentteihin tai vakavien allergisten tai anafylaktisten reaktioiden historiaan humanisoituihin tai hiiren monoklonaalisiin vasta -aineisiin tai tunnettuihin herkkyyteen tai hiirentuotteisiin
• Aikaisempi kiinteiden elinten siirto
• Aikaisempi hoito systeemisillä immunoterapeuttisilla aineilla, mukaan lukien radioimmuno-konjugaatit, vasta-aineiden vasta-aineet (MAb) (esim. Anti-sytotoksinen T-Lymfosyyttiyhteyteen liittyvä proteiini 4, PD-1 ja lääkehuokojen ja lääkkeen antiverh. Lyhyempi ennen protokollihoidon päivää 1
• Aikaisempi hoito glofitamabilla tai muilla CD20 X CD3 -bispesifisillä vasta -aineilla
• Systeemisen kemoterapian aikaisempi käyttö 2 viikon kuluessa syklin 1 alkamisesta
• Aikaisempi hoito intratekaalisella kemoterapialla yhden viikon kuluessa syklin 1 alkamisesta. Huomaa, että potilailla, joilla on lymfooma, rajoitettu CSF: ään eikä muihin CNS -taudin mitattavissa oleviin kohtiin, positiivinen CSF -sytologia on dokumentoitava viimeisimmän intratekaalisen kemoterapian antamisen jälkeen

• Aikaisempi sädehoidon hoito 2 viikon kuluessa ennen protokollihoidon päivää 1

  • Jos potilaat ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon kuluessa ennen protokollihoidon päivää 1, potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio säteilykentän ulkopuolella. Potilaat, joilla on vain yksi mitattavissa oleva vaurio, joka oli aiemmin säteilytetty, mutta myöhemmin edennyt, ovat tukikelpoisia
• Aikaisempi hoito kimeeristen antigeenireseptori-T-solujen (CAR-T) hoidolla 30 päivän kuluessa ennen protokollihoidon päivää 1
• Kaikki tutkintaterapia syövän hoidossa 21 päivän kuluessa ennen syklin 1 alkamista

• Kortikosteroidien käyttö muihin tarkoituksiin kuin lymfooman oireiden hallinta

  • Hengitettyjen kortikosteroidien käyttö on sallittua
  • Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hoidossa on sallittua.
  • Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö lisämunuaisen vajaatoiminnan hallintaan on sallittu.

  • Osallistujat, jotka tarvitsevat lymfooman oireiden hallintaa seulonnan aikana, voivat saada steroideja seuraavalla tavalla:

    • Jopa 50 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa voidaan käyttää lymfooman oireiden hallintaan seulonnan aikana

• Muiden pahanlaatuisuuden historia, joka voi vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan:

  • Osallistujat, joilla on historiaa käsitellyt perus- tai okasolukarsinoomat tai ihon melanooma tai kohdunkaulan in situ -karsinooma milloin tahansa ennen tutkimusta ovat kelpoisia
  • Osallistujat, joilla on pahanlaatuisuus asianmukaisesti hoidettuna, ja pahanlaatuisuus on ollut remissio ilman hoitoa> 2 vuotta ennen ilmoittautumista ovat kelpoisia
  • Osallistujat, joilla on heikkolaatuinen, varhaisen vaiheen eturauhassyöpä (Gleason-piste 6 tai alle, vaihe 1 tai 2) ilman hoitoa koskevia vaatimuksia milloin tahansa ennen opiskelua ovat oikeutettuja
  • Jos pahanlaatuisuuden odotetaan vaadittavan hoitoa vähintään 2 vuotta (tästä poikkeuksesta tulisi keskustella tutkimuksen PI: n kanssa)

• Epävakaa sydänsairaus, joka määrittelee yhden seuraavista:

  • Sydäntapahtumat, kuten sydäninfarkti (MI) viimeisen 3 kuukauden aikana
  • NYHA (New York Heart Association) Sydämen vajaatoimintaluokka III-IV
  • Epävakaat rytmihäiriöt tai epävakaa angina
• Viimeaikainen suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen syklin 1 alkamista, lukuun ottamatta diagnoosia

• CNS -taudin nykyinen tai aiempi historia, kuten aivohalvaus, epilepsia, CNS -vaskuliitti tai neurodegeneratiivinen sairaus, lukuun ottamatta CNS -lymfoomaa. Poikkeuksia voidaan myöntää keskustelun jälkeen tutkimuksen PI: n kanssa

  • Osallistujat, joilla on ollut aivohalvausta, jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä hyökkäystä viimeisen kahden vuoden aikana ja joilla ei ole jäljellä olevia neurologisia puutteita, kuten tutkija arvioi, ovat sallittuja
• Tunnettu tai epäilty hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) historia
• Epänormaalin elektrokardiogrammin (EKG) historia tai läsnäolo, joka on kliinisesti merkittävä tutkijan mielestä
• Tunnetun tai epäillyn aktiivisen infektion tai piilevän infektion uudelleenaktivoinnin, joko bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeriset tai muut taudinaiheuttajat (lukuun ottamatta kynsisänkyjen sieni -infektioita) tai mitä tahansa suurta infektiojaksoa.

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa muilla immuuni -tukahduttavilla lääkkeillä kuin steroidien fysiologiset annokset

  • Osallistujat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvää kilpirauhasen vajaatoimintaa vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla tukikelpoisia
  • Osallistujat, joilla on kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus, jotka ovat insuliiniohjelmassa, ovat oikeutettuja tutkimukseen

  • Osallistujat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja, ovat tukikelpoisia (esim. Psoriaattinen niveltulehduksen osallistujat suljetaan pois), jos kaikki seuraavat olosuhteet täyttyvät:

    • Ihottuma kattaa <10% kehon pinta -alasta
    • Tauti on hyvin hallittu viimeisen 12 kuukauden ajan ja vaatii vain alhaisen voimakkuuden ajankohtaisia ​​kortikosteroideja
• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus tai muu hepatiitti tai maksakirroosi

• Elävä, heikentynyt rokote 4 viikon kuluessa ennen tutkimuksen hoidon infuusiota jakson 1 päivänä tai ennakoiden, että tutkimuksen aikana tarvitaan tällainen elävä, heikentynyt rokote. Elävät rokotteet tutkimuksen aikana ja kunnes osallistujat B -solut palautuvat, ovat kiellettyjä

  • Influenssarokotus olisi annettava vain influenssakaudella. Osallistujat eivät saa saada eläviä, heikentynyttä influenssarokotetta milloin tahansa tutkimushoitokaudella
• Epäilty aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi (sellaisena kuin se on vahvistettu positiivisella gamman vapautumismäärityksellä)
• Osallistujat, joilla on ollut progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia
• Vain naaraat: Raskaana tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 18 kuukauden kuluessa esikäsittelyn jälkeen obinutsumabilla tai 2 kuukauden kuluttua lopullisesta Glofitamab -annoksesta, sen mukaan, kumpi on pidempi
• Kaikki muut tilat, jotka tutkijan arvioinnissa vastasi potilaan osallistumista kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuusongelmien vuoksi
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät ehkä pysty noudattamaan kaikkia opintomenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)