Glofitamab com pré-tratamento Obinutuzumab para o tratamento do linfoma do sistema nervoso central

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • Consent, quando apropriado, será obtido por diretrizes institucionais

• Concordância para permitir o uso de tecido de arquivo de biópsias de diagnóstico tumorais

  • Se indisponível, exceções podem ser concedidas com a aprovação do investigador principal do estudo (PI)
• Idade: ≥ 18 anos
• Karnofsky Deformation Status (KPS) ≥ 30

• Linfoma de SNC primário ou secundário confirmado histologicamente. O tumor deve ser positivo para CD20 por imuno -histoquímica ou citometria de fluxo na biópsia mais recente. Somente a neuroimagem é aceitável nos casos secundários de linfoma do SNC, onde todos os seguintes critérios são atendidos: 1) Os achados da ressonância magnética do cérebro são consistentes com o linfoma do SNC, 2) A doença foi documentada histologicamente em outros locais, 3) que as lesões do SNC não são concomitantes com a progressão sistêmica e 4) um cérebro.

  • Coorte 1: linfoma do CNS primário
  • Coorte 2: linfoma secundário do CNS
• Os pacientes não devem necessitar de iniciação de tratamento urgente devido a linfoma volumoso ou progressivo do SNC que representa risco de insuficiência cerebral crítica iminente. Isso inclui> 5 mm de mudança de linha média, evidência radiográfica de hérnia cerebral iminente ou evidência clínica de pressão intracraniana significativamente aumentada, como papiledema
• Fracassaram terapia à base de metotrexato ou são inelegíveis/lixo em altas doses de tratamento de metotrexato (por exemplo, Apuração da creatinina [CRCL] <50 ml/min, efusões, ascites etc.)
• Linfoma mensurável do SNC baseado no aprimoramento do gadolínio da ressonância magnética cerebral ou da coluna
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) para ≤ grau 1 e terapia anticâncer anterior
• Alerta e capaz de participar de um exame neurológico completo

• Sem envolvimento da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • Nota: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias após a avaliação do ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Com o envolvimento da medula óssea: ANC ≥ 500/mm^3

  • Nota: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias após a avaliação do ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Sem envolvimento da medula óssea: plaquetas ≥ 75.000/mm^3

  • Nota: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 14 dias após a avaliação de plaquetas, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Com o envolvimento da medula óssea: plaquetas ≥ 50.000/mm^3

  • Nota: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 14 dias após a avaliação de plaquetas, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior de normal (ULN) (a menos que tenha a doença de Gilbert, então ≤ 3,0 x ULN é permitido)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferase (alt) ≤ 2,5 x Uln
• Apuração da creatinina de ≥ 30 ml/min por teste de urina 24 horas ou a fórmula Cockcroft-Gault
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: relação normalizada internacional (INR) ou protrombina (pt) ≤ 1,5 x uln
• Se na terapia anticoagulante: o PT deve estar dentro da gama terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Time de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Se na terapia anticoagulante: o APTT deve estar dentro da gama terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• Seronegativo para combinação de antígeno/anticorpo HIV (AG/AB)

  • Indivíduos com um teste positivo no HIV na triagem são elegíveis, desde que antes da inscrição, eles são estáveis ​​na terapia anti -retroviral, têm uma contagem de CD4 ≥ 200/ul e têm uma carga viral indetectável

• Serronegativo para o vírus da hepatite B ativa (HBV) (antígeno de superfície negativo)

  • Os participantes com infecção oculta ou prévia da hepatite B (definidos como anticorpo central positivo da hepatite B e antígeno da superfície do vírus da hepatite B negativa [HBSAG]) podem ser incluídos se o vírus da hepatite B (HBV) deoxirribonucleic ácido (DNA) for indetectável na época da triagem. Esses participantes devem estar dispostos a se submeter a testes de DNA do HBV no dia 1 de cada ciclo e a cada 3 meses por pelo menos 12 meses após o ciclo final de tratamento de estudo e terapia antiviral apropriada, conforme indicado

• Seronegativo para HCV

  • Os participantes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico de HCV (RNA)
• Mulheres de potencial de gravidez (WOCBP): Teste de gravidez sérica negativa

• Concordância por mulheres e homens com potencial de gravidez para usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster -se da atividade heterossexual para o curso do estudo e após a conclusão do tratamento do estudo, conforme descrito abaixo, separadamente para homens e mulheres

  • As participantes do sexo feminino devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e pelo menos 18 meses após o pré -tratamento com Obinutuzumab, 2 meses após a dose final de glofitamab e 3 meses após a dose final de toilizumab (como aplicável), o que for maior. As mulheres devem se abster de doar ovos durante o mesmo período

    • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano incluem ligação tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intra-uterinos que liberam hormônios e dispositivos intra-uterinos de cobre
    • Os métodos contraceptivos hormonais devem ser complementados por um método de barreira

  • Para os participantes do sexo masculino: o acordo de permanecer abstinente (abster -se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordar em abster -se de doar esperma, conforme definido abaixo:

    • Com uma parceira feminina de potencial de gravidez ou parceiros femininas grávidas, os participantes do sexo masculino devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo, além de um método contraceptivo adicional que juntos resultam em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e pelo menos 3 meses após o pré -tratamento com o obinutuzumab, 2 meses após a dose final do gfitamab ou 2 meses após o que é o mais, o mais do obinutuzab, por mais de um dose do obinutuzo. Os participantes do sexo masculino devem se abster de doar esperma durante o mesmo período
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintérmica ou pós -ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.
  • O potencial de gravidez definido como não sendo permanentemente esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não está livre da menstruação há> 1 ano (somente mulheres). De acordo

Critérios de exclusão:

• Contraindicação a qualquer um dos componentes individuais do glofitamab ou história de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos ou sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos
• Transplante de órgão sólido anterior
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents, including but not limited to, radio-immuno-conjugates, antibody-drug conjugates, immune/cytokines and monoclonal antibodies (mAbs) (e.g., anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, anti PD-1, and anti PD-L1) within 2 weeks or five half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to Dia 1 da terapia de protocolo
• Tratamento prévio com glofitamab ou outros anticorpos biespecíficos CD20 X CD3
• Uso prévio da quimioterapia sistêmica dentro de 2 semanas após o início do ciclo 1
• Tratamento prévio com quimioterapia intratecal dentro de 1 semana após o início do ciclo 1. Observe que em pacientes com linfoma restrito ao LCR e nenhum outro local mensurável da doença do SNC, a citologia positiva do LCR deve ser documentada após a administração mais recente da quimioterapia intratecal

• Tratamento prévio com radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 da terapia do protocolo

  • Se os pacientes receberam radioterapia dentro de 4 semanas antes do dia 1 da terapia do protocolo, os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável fora do campo de radiação. Pacientes que têm apenas uma lesão mensurável que foi irradiada anteriormente, mas subsequentemente progredida, são elegíveis
• Tratamento prévio com terapia de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Qualquer terapia de investigação para fins de tratamento de câncer dentro de 21 dias antes do início do ciclo 1

• Uso de corticosteróide para outros fins que não o controle de sintomas do linfoma

  • O uso de corticosteróides inalados é permitido
  • O uso de mineralocorticóides para o tratamento da hipotensão ortostática é permitido.
  • É permitido o uso de doses fisiológicas de corticosteróides para o tratamento da insuficiência adrenal.

  • Os participantes que exigem o controle dos sintomas do linfoma durante a triagem podem receber esteróides da seguinte maneira:

    • Até 50 mg/dia de prednisona ou equivalente podem ser usados ​​para o controle dos sintomas do linfoma durante a triagem

• História de outra malignidade que poderia afetar a conformidade com o protocolo ou interpretação dos resultados:

  • Os participantes com histórico de carcinoma de células basais ou escamosas tratados curativamente ou melanoma da pele ou carcinoma in situ do colo do útero a qualquer momento antes do estudo são elegíveis
  • Os participantes com qualquer malignidade tratada adequadamente com intenção curativa e a malignidade está em remissão sem tratamento há> 2 anos antes da matrícula são elegíveis
  • Os participantes com câncer de próstata em estágio inicial e de baixo grau (pontuação de Gleason 6 ou abaixo, estágio 1 ou 2), sem requisito de terapia a qualquer momento antes do estudo, são elegíveis
  • Se espera -se que a malignidade não exija tratamento por pelo menos 2 anos (esta exceção deve ser discutida com o estudo pi)

• Doença cardíaca instável, conforme definido por um dos seguintes:

  • Eventos cardíacos, como infarto do miocárdio (MI) nos últimos 3 meses
  • NYHA (New York Heart Association) CELA II-IV CLASSE II-IV
  • Arritmias instáveis, ou angina instável
• Cirurgia importante recente dentro de 4 semanas antes do início do ciclo 1, exceto para diagnóstico

• História atual ou passada da doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa, com exceção do linfoma do SNC. Exceções podem ser concedidas após a discussão com o PI do estudo

  • Os participantes com um histórico de derrame que não sofreram um ataque isquêmico transitório ou transitórios nos últimos 2 anos e não têm déficits neurológicos residuais, como julgado pelo investigador, são permitidos
• História conhecida ou suspeita de linfo -histiocitose hemofagocítica (HLH)
• História ou presença de um eletrocardiograma anormal (ECG) que é clinicamente significativo na opinião do investigador
• Infecção ativa ou suspeita ou suspeita, ou reativação de uma infecção latente, seja patógenos bacterianos, virais, fúngicos, micobacterianos ou outros patógenos (excluindo infecções fúngicas de canteiros de unhas) ou qualquer episódio importante de infecção que requer hospitalização ou tratamento com antibióticos iv (para antibióticos iv 4 de queda de conclusão de contínuos de contínuo de contínua de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuo de contínuos de contínuo de contínuos de contínuo de contínuos de contínuo de contínuos de lastim.

• Doença auto -imune ativa que requer tratamento com medicamentos imunológicos supressores que não sejam doses fisiológicas de esteróides

  • Os participantes com histórico de hipotireoidismo relacionado a auto-imune em uma dose estável de hormônio de substituição da tireóide podem ser elegíveis
  • Os participantes com diabetes mellitus controlados tipo 1 que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo

  • Participantes com eczema, psoríase, líquen simplex crônico ou vitiligo com manifestações dermatológicas somente são elegíveis (por exemplo, participantes com artrite psoriática forem excluídos) se todas as seguintes condições forem atendidas:

    • Capas de precisão <10% da área da superfície corporal
    • A doença é bem controlada nos últimos 12 meses e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência
• Doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite ou cirrose viral ou outra ativa

• Vacina viva e atenuada dentro de 4 semanas antes da infusão de tratamento do estudo no dia 1 do ciclo 1 ou antecipação de que uma vacina viva e atenuada será necessária durante o estudo. Vacinas vivas durante o estudo e até os participantes as células B se recuperam, são proibidas

  • A vacinação contra influenza deve ser dada apenas durante a temporada de influenza. Os participantes não devem receber a vacina contra influenza ao vivo e atenuada a qualquer momento durante o período de tratamento do estudo
• Suspeito de tuberculose ativa ou latente (conforme confirmado por um ensaio de liberação de interferon gama positivo)
• Participantes com histórico de leucoencefalopatia multifocal progressiva
• Somente mulheres: grávida ou amamentando ou intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 18 meses após o pré -tratamento com Obinutuzumab ou 2 meses após a dose final de glofitamab, o que for mais longo
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, tenha contra -indicar a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com procedimentos de estudo clínico
• Os participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos de estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)