Glofitamab med Obinutuzumab forbehandling for behandling av lymfom i sentralnervesystemet

Inkluderingskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltakeren og/eller lovlig autorisert representant

  • Samtykke, når det er aktuelt, vil oppnås per institusjonelle retningslinjer

• Avtale om å tillate bruk av arkivvev fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgjengelige, kan det gis unntak med godkjenning av studiens hovedetterforsker (PI)
• Alder: ≥ 18 år
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 30

• Histologisk bekreftet primær eller sekundær CNS -lymfom. Tumor må være positiv for CD20 ved immunhistokjemi eller flowcytometri på den siste biopsien. Nevroimaging alene er akseptabelt i sekundære CNS -lymfomtilfeller der alle følgende kriterier er oppfylt: 1) BRIK -MR -funn er i samsvar med CNS -lymfom, 2) Sykdommen har blitt histologisk dokumentert på andre steder, 3) CNS -lesjonene er en samsvar med systemisk progresjon.

  • Kohort 1: Primær CNS -lymfom
  • Kohort 2: Sekundær CNS -lymfom
• Pasienter må ikke kreve hurtig behandlingsinitiering på grunn av klumpete eller raskt fremskritt CNS -lymfom som utgjør risiko for forestående kritisk hjernesvikt. Dette inkluderer> 5 mm midtlinjeskifte, radiografisk bevis på forestående hjerne herniasjon, eller klinisk bevis på betydelig økt intrakranelt trykk som papilledema
• Har mislykket metotreksatbasert terapi eller er ikke kvalifisert/avfall høydose metotreksatbehandling (f.eks. Kreatinin clearance [CRCL] <50 ml/min, effusjoner, ascites osv.)
• Målbart CNS -lymfom basert på forbedring av gadolinium av MR eller/eller positiv CSF eller intravitreal væskecytologi
• Fullstendig utvunnet fra de akutte toksiske effektene (unntatt alopecia) til ≤ grad 1 til tidligere antikreftbehandling
• Varsle og kunne delta i en full nevrologisk undersøkelse

• Uten benmargsengasjement: Absolutt nøytrofiltelling (ANC) ≥ 1000/mm^3

  • Merk: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 14 dager etter ANC -vurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering

• Med benmargsengasjement: ANC ≥ 500/mm^3

  • Merk: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 14 dager etter ANC -vurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering

• Uten benmargsengasjement: Blodplater ≥ 75 000/mm^3

  • Merk: Blodplateoverføringer er ikke tillatt innen 14 dager etter blodplatevurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering

• Med benmargsengasjement: Blodplater ≥ 50 000/mm^3

  • Merk: Blodplateoverføringer er ikke tillatt innen 14 dager etter blodplatevurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normal (ULN) (med mindre har Gilberts sykdom, da er ≤ 3,0 x ULN tillatt)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x uln
• Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x uln
• Kreatininklarering på ≥ 30 ml/min per 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formelen
• Hvis du ikke mottar antikoagulantia: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Hvis på antikoagulantbehandling: PT må være innenfor terapeutisk rekkevidde av tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Hvis du ikke mottar antikoagulantia: aktivert delvis tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5 x uln
• Hvis på antikoagulantbehandling: APTT må være innenfor terapeutisk rekkevidde av tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Seronegative for HIV -antigen/antistoff (Ag/AB) kombinasjonsboksen

  • Personer med en positiv HIV -test ved screening er kvalifisert forutsatt, før påmelding, de er stabile på antiretroviral terapi, har en CD4 -telling ≥ 200/UL, og har en uoppdagelig viral belastning

• Seronegative for aktivt hepatitt B -virus (HBV) (overflateantigen negativt)

  • Deltakere med okkult eller tidligere hepatitt B -infeksjon (definert som positiv total hepatitt B -kjerneantistoff og negativ hepatitt B -virusoverflateantigen [HBsAg]) kan inkluderes hvis hepatitt B -virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) er ikke -opprettholdbart ved screeningstiden. Slike deltakere må være villige til å gjennomgå HBV DNA -testing på dag 1 i hver syklus og hver tredje måned i minst 12 måneder etter den endelige syklusen av studiebehandling og passende antiviral terapi som angitt

• Seronegative for HCV

  • Deltakere som er positive for hepatitt C -virus (HCV) antistoff er bare kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativt for HCV ribonukleinsyre (RNA)
• Women of Childfating Potential (WOCBP): Negativ serum graviditetstest

• Avtale fra kvinner og menn med fertilpotensial for å bruke en effektiv metode for prevensjon eller avstå fra heterofil aktivitet for studien og etter fullføring av studiebehandling som beskrevet nedenfor separat for menn og kvinner

  • Kvinnelige deltakere må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktfrekvens på <1% per år i behandlingsperioden og i minst 18 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter den endelige dosen av glofitamab og 3 måneder etter den endelige dosen av tocilizumab (som aktuelt), uansett hva som er lenger. Kvinner må avstå fra å donere egg i løpet av samme periode

    • Eksempler på prevensjonsmetoder med en sviktfrekvens på <1% per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
    • Hormonelle prevensjonsmetoder må suppleres med en barriere -metode

  • For mannlige deltakere: Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heterofil samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og samtykker i å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    • Med en kvinnelig partner av fertilpåvirkende potensial eller gravide kvinnelige partnere, må mannlige deltakere forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktfrekvens på <1% per år i behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter forbehandling med Obinutuzumab, 2 måneder etter den endelige dosen av glofitamab eller 2 måneder etter den siste dosen, to måneder etter den endelige dosen av glofitamaben eller 2 måneder etter den siste dosen. Mannlige deltakere må avstå fra å donere sæd i samme periode
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til individet. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og tilbaketrekning er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
  • Fødselspotensial definert som ikke å være permanent kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke har vært fri for menstruasjon i> 1 år (bare kvinner). I henhold til denne definisjonen anses en kvinnelig deltaker med tubal ligation

Eksklusjonskriterier:

• Kontraindikasjon for noen av de individuelle komponentene i glofitamab eller historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humaniserte eller murine monoklonale antistoffer eller kjent følsomhet eller allergi mot murine produkter
• Tidligere solid organtransplantasjon
• Tidligere behandling med systemiske immunterapeutiske midler, inkludert, men ikke begrenset til, radio-immuno-konjugater, antistoff-medikamentkonjugater, immun/cytokiner og monoklonale antistoffer (mAbs) (f.eks. Anti-cytotoks-L-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-p-PD-lymf-lymfol) er kortere, før dag 1 av protokollterapi
• Tidligere behandling med glofitamab eller andre CD20 x CD3 bispesifikke antistoffer
• Forhåndsbruk av systemisk cellegift innen 2 uker etter starten av syklus 1
• Tidligere behandling med intratekal cellegift innen 1 uke etter starten av syklus 1. Merk, hos pasienter med lymfom begrenset til CSF og ingen andre målbare steder med CNS -sykdom, må positiv CSF -cytologi dokumenteres etter den siste administrasjonen av intratekal cellegift

• Tidligere behandling med strålebehandling innen 2 uker før dag 1 etter protokollbehandling

  • Hvis pasienter har fått strålebehandling innen 4 uker før dag 1 av protokollbehandling, må pasienter ha minst en målbar lesjon utenfor strålingsfeltet. Pasienter som bare har en målbar lesjon som tidligere ble bestrålet, men deretter fremskaffet, er kvalifisert
• Tidligere behandling med kimær antigenreseptor T-celle (CAR-T) terapi innen 30 dager før dag 1 etter protokollbehandling
• Enhver undersøkelsesbehandling med tanke på å behandle kreft innen 21 dager før start av syklus 1

• Kortikosteroidbruk til andre formål enn lymfomsymptomkontroll

  • Bruken av inhalerte kortikosteroider er tillatt
  • Bruken av mineralokortikoider for håndtering av ortostatisk hypotensjon er tillatt.
  • Bruken av fysiologiske doser av kortikosteroider for håndtering av adrenalinsuffisiens er tillatt.

  • Deltakere som trenger lymfomsymptomkontroll under screening, kan motta steroider på følgende måte:

    • Opptil 50 mg/dag med prednison eller ekvivalent kan brukes til lymfomsymptomkontroll under screening

• Historien om annen malignitet som kan påvirke samsvar med protokollen eller tolkningen av resultatene:

  • Deltakere med en historie med kurativt behandlet basalt eller plateepitelkarsinom eller melanom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen når som helst før studien er kvalifisert
  • Deltakere med all malignitet på riktig måte behandlet med kurativ intensjon, og maligniteten har vært i remisjon uten behandling i> 2 år før påmelding er kvalifisert
  • Deltakere med lavkvalitets, prostatakreft i tidlig fase (Gleason Score 6 eller under, trinn 1 eller 2) uten krav til terapi når som helst før studien er kvalifisert
  • Hvis maligniteten forventes ikke å kreve noen behandling i minst 2 år (dette unntaket bør diskuteres med studien PI)

• Ustabil hjertesykdom som definert av ett av følgende:

  • Hjertehendelser som hjerteinfarkt (MI) i løpet av de siste tre månedene
  • NYHA (New York Heart Association) Heart Failure Class III-IV
  • Ustabile arytmier, eller ustabil angina
• Nyere større operasjoner innen 4 uker før start av syklus 1, annet enn for diagnose

• Nåværende eller tidligere historie med CNS -sykdom, som hjerneslag, epilepsi, CNS vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom med unntak av CNS -lymfom. Unntak kan gis etter diskusjon med PI av studien

  • Deltakere med en historie med hjerneslag som ikke har opplevd et hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep de siste 2 årene og har ingen gjenværende nevrologiske underskudd, som bedømt av etterforskeren, er tillatt
• Kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Historie eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som er klinisk betydelig i etterforskerens mening
• Kjent eller mistenkt aktiv infeksjon, eller reaktivering av en latent infeksjon, enten det

• Aktiv autoimmun sykdom som krever behandling med andre undertrykkende medisiner enn fysiologiske doser av steroider

  • Deltakere med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertel-erstatningshormon kan være kvalifisert
  • Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på et insulinregime er kvalifisert for studien

  • Deltakere med eksem, psoriasis, lav simplex kronisk eller vitiligo med dermatologiske manifestasjoner er bare kvalifiserte (f.eks. Deltakere med psoriasisartritt er ekskludert) hvis alle følgende forhold er oppfylt:

    • Utslett dekker <10% av kroppens overflateareal
    • Sykdom er godt kontrollert de siste 12 månedene og krever bare aktuelle kortikosteroider med lav styrke
• Klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral eller annen hepatitt eller skrumplever

• Levende, svekket vaksine innen 4 uker før behandlingsbehandlingsinfusjon på dag 1 i syklus 1 eller forventning om at en slik live, svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Levende vaksiner under studien og inntil deltakerne B -celler kommer seg, er forbudt

  • Influensavaksinasjon bør bare gis i influensasesongen. Deltakerne må ikke motta live, svekket influensavaksine når som helst i løpet av studiebehandlingsperioden
• Mistenkt aktiv eller latent tuberkulose (som bekreftet av en positiv interferon gamma frigjøringsanalyse)
• Deltakere med en historie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Bare kvinner: gravid eller amming eller intensjon om å bli gravid under studien eller innen 18 måneder etter forbehandling med obinutuzumab eller 2 måneder etter den endelige dosen av glofitamab, avhengig av hva som er lengre
• Enhver annen tilstand som i etterforskerens skjønn vil kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetsproblemer med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som etter etterforskerens mening kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsproblemer relatert til gjennomførbarhet/logistikk)