Glofitamab s předběžným ošetřením Obinutuzumabem pro léčbu lymfomu centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení:

• Zdokumentovaný informovaný souhlas účastníka a/nebo legálně oprávněného zástupce

  • Potvrzení, pokud je to vhodné, bude získáno na institucionální pokyny

• Shoda umožnit použití archivní tkáně z diagnostických nádorových biopsií

  • Pokud není k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního vyšetřovatele (PI)
• Věk: ≥ 18 let
• Stav výkonu Karnofsky (KPS) ≥ 30

• Histologicky potvrzený primární nebo sekundární lymfom CNS. Nádor musí být pozitivní pro CD20 imunohistochemií nebo průtokovou cytometrií na poslední biopsii. Samotné neuroimaging je přijatelné v sekundárních případech lymfomu CNS, kde jsou splněna všechna následující kritéria: 1) Nálezy MRI mozku jsou konzistentní s lymfomem CNS, 2) onemocnění bylo histologicky zdokumentováno v jiných místech, 3) léze CNS jsou konkurenční s systémovou progresí a 4) mozková biopsie by byla neaktiována pro provizorní léčba.

  • Kohorta 1: Primární lymfom CNS
  • Kohorta 2: sekundární lymfom CNS
• Pacienti nesmí vyžadovat naléhavou zahájení léčby v důsledku objemné nebo rychle postupujícího lymfomu CNS, který představuje riziko hrozícího kritického selhání mozku. To zahrnuje> 5 mm posunu střední linie, radiografický důkaz hrozícího mozku herniace nebo klinický důkaz významně zvýšeného intrakraniálního tlaku, jako je papiledema
• Selhali terapii na bázi methotrexátu nebo jsou způsobilé/odmítnuté léčby methotrexátu s vysokou dávkou (např. Crearance Creatinine [crcl] <50 ml/min, výpotky, ascites atd.)
• Měřitelný lymfom CNS založený na posílení mozku nebo MRI mozku nebo páteře a/nebo pozitivního CSF ​​nebo intravitreální cytologie tekutin
• Plně se zotavené z akutních toxických účinků (s výjimkou alopecie) do ≤ stupně 1 na předchozí protirakovinovou terapii
• Upozornit a schopen se účastnit úplné neurologické zkoušky

• Bez zapojení kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • Poznámka: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od hodnocení ANC, pokud není cytopenie sekundární k zapojení nemocí

• S zapojením kostní dřeně: ANC ≥ 500/mm^3

  • Poznámka: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od hodnocení ANC, pokud není cytopenie sekundární k zapojení nemocí

• Bez zapojení kostní dřeně: destičky ≥ 75 000/mm^3

  • Poznámka: Transfuze destiček nejsou povoleny do 14 dnů od hodnocení destiček, pokud cytopenie není sekundární k zapojení nemocí

• Se zapojením kostní dřeně: destičky ≥ 50 000/mm^3

  • Poznámka: Transfuze destiček nejsou povoleny do 14 dnů od hodnocení destiček, pokud cytopenie není sekundární k zapojení nemocí
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN) (pokud nemá Gilbertovu nemoc, pak je povolen ≤ 3,0 x ULN)
• Aspartate aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x Uln
• Alanine aminotransferáza (alt) ≤ 2,5 x Uln
• Crearance kreatininu ≥ 30 ml/min za 24 hodinový test moči nebo vzorec Cockcroft-Gault
• Pokud neobdržíte antikoagulanty: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Pokud na antikoagulační terapii: PT musí být v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulantů
• Pokud neobdržíte antikoagulanty: Aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x Uln
• Pokud na antikoagulační terapii: APTT musí být v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulantů

• Séronegativní kombo pro HIV antigen/protilátka (AG/AB)

  • Jednotlivci s pozitivním testem HIV při screeningu jsou způsobilí, před zápisem jsou stabilní na antiretrovirovou terapii, mají počet CD4 ≥ 200/ul a mají nezjistitelnou virovou zátěž

• Seronegativní pro aktivní virus hepatitidy B (HBV) (povrchový antigen negativní)

  • Účastníci s okultní nebo předchozí infekcí hepatitidy B (definovaní jako pozitivní celková jádro protilátka hepatitidy B a negativního povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBSAG]) může být zahrnuta, pokud je v době screeningu nedetektovatelný virus hepatitidy B (HBV) deoxyribonukleová kyselina (DNA). Tito účastníci musí být ochotni podstoupit testování HBV DNA v den 1 každého cyklu a každé 3 měsíce po dobu nejméně 12 měsíců po konečném cyklu léčby studie a vhodné antivirové terapie, jak je uvedeno

• Seronegativní pro HCV

  • Účastníci pozitivní na protilátku viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní pro HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Ženy s porodem (WOCBP): Negativní těhotenský test v séru

• Dohoda žen a mužů o porodu k použití účinné metody antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity pro průběh studie a po dokončení studijní léčby, jak je popsáno níže, samostatně u mužů a žen

  • Účastníky musí zůstat abstinentní nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání <1% ročně v období léčby a po dobu nejméně 18 měsíců po předběžném ošetření Obinutuzumabem, 2 měsíce po konečné dávce glofitamabu a 3 měsíce po konečné dávce tocilizumabu (jak je to možné), ať už je to, ať už je to tak prodlouženo. Ženy se musí během stejného období zdržet darování vajec

    • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání <1% ročně patří bilaterální tubální ligace, samčí sterilizace, hormonální antikoncepční prostředky, které inhibují ovulaci, intrauterinní zařízení uvolňující hormony, a měděná intrauterinní zařízení
    • Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny bariérovou metodou

  • Pro účastníky mužů: Smlouva o tom, aby zůstala abstinent (zdržte se heterosexuálního pohlavního styku) nebo použijí antikoncepční metody a souhlasí s tím, že se zdrží darování spermií, jak je definováno níže:

    • U partnerky s partnerstvím s porodem nebo těhotných ženských partnerů musí účastníky mužů zůstat abstinent nebo použít kondom plus další antikoncepční metodu, která společně vedou k míře selhání <1% za rok během léčebného období a po dobu nejméně 3 měsíců po předběžném ošetření s Obinutuzumabem, 2 měsíce po konečné dávce glofitamabu, která je upřednostněna), což je, že je to, co se týká. Účastníci mužů se musí během stejného období zdržet daru spermatu
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální metody nebo postivovace) a stažení nejsou přiměřené metody antikoncepce.
  • Pohorní potenciál definovaný jako trvale chirurgicky sterilizovaný (muži a ženy) nebo nebyl osvobozen od menstruace po dobu> 1 roku (pouze ženy). Podle této definice je ženská účastnice s ligací tubálních ligací považována za porodného potenciálu

Kritéria pro vyloučení:

• Kontraindikace na některou z jednotlivých složek glofitamabu nebo anamnézy těžkých alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky nebo známou citlivost nebo alergii na myší produkty
• Předchozí transplantace pevných orgánů
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents, including but not limited to, radio-immuno-conjugates, antibody-drug conjugates, immune/cytokines and monoclonal antibodies (mAbs) (e.g., anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, anti PD-1, and anti PD-L1) within 2 weeks or five half-lives of the drug, whichever is Kratší, před 1. dnem terapie protokolem
• Předchozí léčba glofitamabem nebo jinými CD20 x CD3 bispecifickými protilátkami
• Předchozí použití systémové chemoterapie do 2 týdnů od začátku cyklu 1
• Předchozí léčba intratekální chemoterapií do 1 týdne od začátku cyklu 1. Všimněte si, že u pacientů s lymfomem omezeným na CSF a žádná jiná měřitelná místa CNS onemocnění musí být pozitivní cytologie CSF zdokumentována po posledním podání intratekální chemoterapie

• Předchozí léčba radioterapií do 2 týdnů před 1. dnem od terapie protokolem

  • Pokud pacienti dostávali radioterapii do 4 týdnů před 1 den od terapie protokolem, musí mít pacienti alespoň jednu měřitelnou lézi mimo radiační pole. Pacienti, kteří mají pouze jednu měřitelnou lézi, která byla dříve ozářená, ale následně postupovala
• Předchozí léčba terapií chimérického antigenového receptoru T buněk (CAR-T) do 30 dnů před 1. dnem od protokolu terapie
• Jakákoli vyšetřovací terapie pro účely léčby rakoviny do 21 dnů před začátkem cyklu 1

• Použití kortikosteroidů pro jiné účely než kontrola symptomů lymfomu

  • Použití inhalovaných kortikosteroidů je povoleno
  • Použití mineralokortikoidů pro léčbu ortostatické hypotenze je povoleno.
  • Je povoleno použití fyziologických dávek kortikosteroidů pro léčbu nadledvin.

  • Účastníci, kteří vyžadují kontrolu symptomů lymfomu během screeningu, mohou dostávat steroidy následujícím způsobem:

    • Pro kontrolu symptomů lymfomu může být během screeningu použito až 50 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.

• Historie jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretací výsledků:

  • Účastníci s anamnézou kurativně ošetřeného bazálního nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže nebo in situ karcinom děložního čípku kdykoli před studiem jsou kdykoli před studiem
  • Účastníci s jakoukoli malignitou vhodně léčenou s léčebným záměrem a malignita byla v remisi bez léčby po dobu> 2 let před zápisem
  • Účastníci s nízkým stupněm rakoviny prostaty (Gleason skóre 6 nebo nižší, 1 nebo 2) bez požadavku na terapii kdykoli před studiem jsou způsobilí
  • Pokud se očekává, že malignita nevyžaduje žádnou léčbu po dobu nejméně 2 let (tato výjimka by měla být diskutována se studií PI)

• Nestabilní srdeční onemocnění definované jedním z následujících:

  • Srdeční události, jako je infarkt myokardu (MI) za poslední 3 měsíce
  • NYHA (New York Heart Association) Srdeční selhání třídy III-IV
  • Nestabilní arytmie nebo nestabilní angina
• Nedávná hlavní operace do 4 týdnů před začátkem cyklu 1, kromě diagnózy

• Současná nebo minulá anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění, s výjimkou lymfomu CNS. Výjimky mohou být uděleny po diskusi s PI studie

  • Účastníci s historií mrtvice, kteří nezažili mrtvici nebo přechodný ischemický útok za poslední 2 roky a nemají žádné zbytkové neurologické deficity, jak je posuzováno vyšetřovatelem, jsou povoleny
• Známá nebo podezřelá anamnéza hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH)
• Historie nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je klinicky významný podle názoru vyšetřovatele
• Známé nebo podezření na aktivní infekci nebo reaktivace latentní infekce, ať už bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální nebo jiná patogeny (s výjimkou plísňových infekcí nehtů) nebo jakoukoli hlavní epizodu infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky (pro IV antibiotiky se jedná o absolvování posledního průběhu antibiotického léčby))

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu imunitní potlačující léky jiné než fyziologické dávky steroidů

  • Účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu o náhradě štítné žlázy mohou být způsobilí
  • Účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus typu 1, kteří jsou na inzulínovém režimu, mají nárok na studii

  • Účastníci s ekzémem, psoriázou, lišejníkem simplex chronicus nebo vitiligo s dermatologickými projevy jsou pouze způsobilí (např. Účastníci s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni), pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka pokrývá <10% plochy těla
    • Nemoc je dobře kontrolována za posledních 12 měsíců a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivního virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy

• Živá, oslabená vakcína do 4 týdnů před infuzí studie v den 1 cyklu 1 nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. Živé vakcíny během studie a dokud se účastníci B buňky zotaví, jsou zakázány

  • Očkování proti chřipce by mělo být podáváno pouze během sezóny chřipky. Účastníci nesmějí dostávat živě, oslabenou vakcínu proti chřipce kdykoli během období studie
• Podezření na aktivní nebo latentní tuberkulózu (jak je potvrzeno pozitivním testem uvolňování interferonu gama))
• Účastníci s historií progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Pouze samice: těhotná nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studie nebo do 18 měsíců po předběžné léčbě Obinutuzumabem nebo 2 měsíce po konečné dávce glofitamabu, podle toho, co je delší
• Jakákoli jiná podmínka, která by podle úsudku vyšetřovatele kontraindikovala účast pacienta v klinické studii kvůli bezpečnostním obavám o postupy klinických studií
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržovat všechny studijní postupy (včetně otázek dodržování předpisů souvisejících s proveditelností/logistikou)