Glofitamab avec prétraitement obinutuzumab pour le traitement du lymphome du système nerveux central

Critères d'inclusion:

• Consentement éclairé documenté du participant et / ou représentant légalement autorisé

  • Le cas échéant, le cas échéant, sera obtenu selon les directives institutionnelles

• Accord pour permettre l'utilisation de tissus archivistiques à partir de biopsies tumorales diagnostiques

  • Si indisponible, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation de l'étude (PI)
• Âge: ≥ 18 ans
• Statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 30

• Lymphome du SNC primaire ou secondaire confirmé histologiquement. La tumeur doit être positive pour le CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux sur la biopsie la plus récente. La neuroimagerie seule est acceptable dans les cas secondaires du lymphome du SNC où tous les critères suivants sont remplis: 1) Les résultats de l'IRM cérébrale sont cohérents avec le lymphome du SNC, 2) la maladie a été documentée histologiquement dans d'autres sites, 3) les lésions du SNC sont concomitantes avec la progression systémique, et 4) un biopsy cérébral serait non adapté par le prestateur de traite.

  • Cohorte 1: lymphome CNS primaire
  • Cohorte 2: lymphome SNC secondaire
• Les patients ne doivent pas nécessiter un initiation de traitement urgente en raison d'un lymphome du SNC volumineux ou rapide qui présente un risque d'insuffisance cérébrale critique. Cela comprend> 5 mm de décalage médian, des preuves radiographiques d'une hernie cérébrale imminente ou des preuves cliniques d'une pression intracrânienne significativement augmentée telle que papilledème
• Ont échoué une thérapie à base de méthotrexate ou ne sont pas éligibles / refusés de traitement au méthotrexate à haute dose (par ex. Déclaration de créatinine [CRCL] <50 ml / min, épanches, ascite, etc.)
• Lymphome CNS mesurable basé sur l'amélioration du gadolinium de l'IRM du cerveau ou de la colonne vertébrale et / ou du LCR positif ou de la cytologie des liquides intravitréens
• Entièrement récupéré des effets toxiques aigus (à l'exception de l'alopécie) à ≤ grade 1 à un traitement anti-cancéreux antérieur
• Alerte et capable de participer à un examen neurologique complet

• Sans implication de la moelle osseuse: nombre absolu des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 / mm ^ 3

  • Remarque: le facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 14 jours suivant l'évaluation de l'ANC, à moins que la cytopénie ne soit secondaire à l'implication de la maladie

• Avec implication de la moelle osseuse: ANC ≥ 500 / mm ^ 3

  • Remarque: le facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 14 jours suivant l'évaluation de l'ANC, à moins que la cytopénie ne soit secondaire à l'implication de la maladie

• Sans implication de la moelle osseuse: plaquettes ≥ 75 000 / mm ^ 3

  • Remarque: les transfusions plaquettaires ne sont pas autorisées dans les 14 jours suivant l'évaluation des plaquettes à moins que la cytopénie ne soit secondaire à la maladie de la maladie

• Avec implication de la moelle osseuse: plaquettes ≥ 50 000 / mm ^ 3

  • Remarque: les transfusions plaquettaires ne sont pas autorisées dans les 14 jours suivant l'évaluation des plaquettes à moins que la cytopénie ne soit secondaire à la maladie de la maladie
• Hémoglobine ≥ 8,0 g / dl
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (uln) (sauf si la maladie de Gilbert, alors ≤ 3,0 x uln est autorisée)
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x uln
• Alanine aminotransférase (alt) ≤ 2,5 x uln
• Autorisation de créatinine de ≥ 30 ml / min par test d'urine 24 heures ou la formule Cockcroft-Gault
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants: rapport international normalisé (INR) ou prothrombine (PT) ≤ 1,5 x uln
• Si sur la thérapie anticoagulante: le PT doit être dans la gamme thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants: temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 x uln
• Si sur la thérapie anticoagulante: APTT doit être dans la gamme thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Séronégatif pour l'antigène / anticorps du VIH (AG / AB)

  • Les personnes ayant un test de dépistage du VIH positif sont éligibles à condition, avant l'inscription, ils sont stables en thérapie antirétrovirale, ont un nombre de CD4 ≥ 200 / ul et ont une charge virale indétectable

• Séronégatif pour le virus actif de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface négatif)

  • Les participants présentant une infection occulte ou antérieure de l'hépatite B (défini comme un anticorps de noyau d'hépatite B total positif et un antigène de surface du virus de l'hépatite B Ces participants doivent être disposés à subir des tests d'ADN HBV le jour 1 de chaque cycle et tous les 3 mois pendant au moins 12 mois après le cycle final du traitement à l'étude et la thérapie antivirale appropriée comme indiqué

• Séronégatif pour le VHC

  • Les participants positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique du VHC (ARN)
• Femmes de potentiel de procréation (WOCBP): test de grossesse sérique négative

• Accord des femmes et des mâles de potentiel de procréation pour utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances ou s'abstenir de l'activité hétérosexuelle pour l'étude et après la fin du traitement de l'étude, comme décrit ci-dessous séparément pour les hommes et les femmes

  • Les participantes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux de défaillance <1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 18 mois après le prétraitement avec l'obinutuzumab, 2 mois après la dose finale de Glofitamab et 3 mois après la dose finale de todicilizumab (le cas échéant), ce qui est plus long. Les femmes doivent s'abstenir de donner des œufs pendant cette même période

    • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux de défaillance <1% par an comprennent la ligature tubaire bilatérale, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins à libération hormonale et les dispositifs intra-utérins en cuivre
    • Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode de barrière

  • Pour les participants masculins: l'accord reste abstinent (s'abstenir des rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives, et accepter de s'abstenir de donner des spermatozoïdes, tels que définis ci-dessous:

    • Avec une partenaire féminine de potentiel de procréation ou de partenaires féminines enceintes, les participants masculins doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui entraîne ensemble un taux de défaillance <1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après le prétraitement avec l'obinutuzumab, 2 mois après la dose finale de Glofitamab ou 2 mois après la dernière dose de Tocilizumab (comme applicable), ce qui est. Les participants masculins doivent s'abstenir de donner des spermatozoïdes pendant cette même période
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes de calendrier, d'ovulation, sympothermale ou postovulation) et de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.
  • Le potentiel de procréer défini comme n'étant pas stérilisé en permanence chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'est pas exempt de règles depuis> 1 an (femmes seulement). Selon cette définition, une participante à la ligature tubaire est considérée comme un potentiel de procréation

Critères d'exclusion:

• Contre-indication à l'une des composantes individuelles du Glofitamab ou des antécédents de réactions allergiques sévères ou anaphylactiques aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ou une sensibilité connue ou une allergie aux produits murins
• Transplantation antérieure d'organe solide
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents, including but not limited to, radio-immuno-conjugates, antibody-drug conjugates, immune/cytokines and monoclonal antibodies (mAbs) (e.g., anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, anti PD-1, and anti PD-L1) within 2 weeks or five half-lives of the drug, whichever is plus court, avant le premier jour de la thérapie de protocole
• Traitement antérieur avec Glofitamab ou autres anticorps bispécifiques CD20 X CD3
• Utilisation antérieure de la chimiothérapie systémique dans les 2 semaines suivant le début du cycle 1
• Traitement antérieur avec chimiothérapie intrathécale dans la semaine suivant le début du cycle 1. Remarque, chez les patients atteints de lymphome limité à la LCR et aucun autre site mesurable de maladie du SNC, la cytologie positive du LCR doit être documentée à la suite de l'administration la plus récente de chimiothérapie intrathécale

• Traitement antérieur avec radiothérapie dans les 2 semaines avant le premier jour du traitement du protocole

  • Si les patients ont reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le premier jour du traitement au protocole, les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable en dehors du champ de radiation. Les patients qui n'ont qu'une seule lésion mesurable qui étaient auparavant irradiés mais qui ont ensuite progressé sont éligibles
• Traitement antérieur avec traitement des cellules T des récepteurs de l'antigène chimérique (CAR-T) dans les 30 jours précédant le premier jour du traitement au protocole
• Toute thérapie recherchée aux fins du traitement du cancer dans les 21 jours précédant le début du cycle 1

• Utilisation des corticostéroïdes à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome

  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée
  • L'utilisation de minéralocorticoïdes pour la gestion de l'hypotension orthostatique est autorisée.
  • L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes pour la gestion de l'insuffisance surrénalienne est autorisée.

  • Les participants qui ont besoin de contrôle des symptômes du lymphome pendant le dépistage peuvent recevoir des stéroïdes de la manière suivante:

    • Jusqu'à 50 mg / jour de prednisone ou équivalent peuvent être utilisés pour le contrôle des symptômes du lymphome pendant le dépistage

• Antécédents d'autres tumeurs malignes qui pourraient affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats:

  • Les participants ayant des antécédents de carcinome à cellules basales ou épidermoïdes traités curativement ou de mélanome de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus à tout moment avant l'étude sont éligibles
  • Les participants ayant une tumeur maligne de manière appropriée avec une intention curative et la tumeur maligne est en rémission sans traitement depuis> 2 ans avant l'inscription est éligible
  • Les participants atteints de cancer de la prostate à faible niveau et à un stade précoce (score de Gleason 6 ou moins, stade 1 ou 2) sans aucune exigence de traitement à tout moment avant l'étude sont éligibles
  • Si la malignité ne devrait pas nécessiter de traitement pendant au moins 2 ans (cette exception doit être discutée avec l'étude pi)

• Maladie cardiaque instable telle que définie par l'une des éléments suivants:

  • Événements cardiaques tels que l'infarctus du myocarde (IM) au cours des 3 derniers mois
  • NYHA (New York Heart Association) Failure cardiaque Classe III-IV
  • Arythmies instables, ou angine instable
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant le début du cycle 1, autre que pour le diagnostic

• Antécédents actuels ou passés de maladie du SNC, tels que les AVC, l'épilepsie, la vasculite du SNC ou la maladie neurodégénérative à l'exception du lymphome du SNC. Des exceptions peuvent être accordées après discussion avec le PI de l'étude

  • Les participants ayant des antécédents d'AVC qui n'ont pas connu de AVC ou d'attaque ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et n'ont pas de déficits neurologiques résiduels, jugés par l'enquêteur, sont autorisés
• Histoire connue ou suspectée de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) (HLH)
• Histoire ou présence d'un électrocardiogramme anormal (ECG) qui est cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur
• Infection active connue ou suspectée, ou réactivation d'une infection latente, qu'elles soient bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes ou autres agents pathogènes (à l'exclusion des infections fongiques des lits à ongles) ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par des antibiotiques IV (pour les antibiotiques IV)

• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement avec des médicaments immunitaires autres que les doses physiologiques de stéroïdes

  • Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie liés à l'auto-immune sur une dose stable d'hormone de remplacement thyroïdien peuvent être éligibles
  • Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui sont sur un régime d'insuline sont éligibles à l'étude

  • Les participants atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronicus ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement sont éligibles (par exemple, les participants atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) si toutes les conditions suivantes sont remplies:

    • Couvercles éruptions <10% de la surface du corps
    • La maladie est bien contrôlée pendant les 12 derniers mois et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques à faible puissance
• Maladie hépatique cliniquement significative, y compris l'hépatite ou la cirrhose virale active ou autre

• Le vaccin vivant et atténué dans les 4 semaines avant l'étude de la perfusion de traitement au jour 1 du cycle 1 ou l'anticipation qu'un tel vaccin vivant et atténué sera nécessaire pendant l'étude. Les vaccins vivants pendant l'étude et jusqu'à ce que les participants B se rétablissent, sont interdits

  • La vaccination contre la grippe ne devrait être donnée que pendant la saison de la grippe uniquement. Les participants ne doivent pas recevoir de vaccin contre la grippe vivant et atténué à tout moment pendant la période de traitement de l'étude
• Une tuberculose active ou latente suspectée (comme l'a confirmé un test de libération de gamma d'interféron positif)
• Participants ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Femmes uniquement: enceinte ou allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'étude ou dans les 18 mois suivant le prétraitement avec l'obinutuzumab ou 2 mois après la dose finale de Glofitamab, la plus longue de la première fois
• Toute autre condition qui, dans le jugement de l'investigateur, contre-indiquera la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité concernant les procédures d'étude clinique
• Les participants potentiels qui, de l'avis de l'enquêteur, peuvent ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures d'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité / logistique)