MAPK阻害剤と4/M神経芽細胞腫の化学療法による三酸化ヒ素

神経芽細胞腫（NB）は、小児で最も一般的な頭蓋外固形腫瘍です。 2018年以来、私たちは4/MステージNB（NCT03503864）の化学療法と組み合わせたヒ素三酸化物（ATO）に関する将来の全国的な多施設共同臨床研究を主導してきました。中国で一般的に使用されるNBレジメン、および国際的に認識されているRCOJECおよびMSKCC-N5レジメン。 さらに、ATOレジメンは毒性副作用の発生率が低いことを示し、その後の統合療法に好ましい状態を提供し、高リスクの神経芽細胞腫（HR-NB）患者の長期生存に寄与します。 しかし、臨床診療では、一部の子供はATOの組み合わせ誘導化学療法に対する反応が不十分であり、病変が持続または進行および再発し、誘導化学療法中に難治性の症例に徐々に発生することがわかりました。 研究によると、NBの一次/後天性耐性は、化学療法で徐々に現れる高周波クローンの多様性に関連していることが示されています。

精密医療技術の進歩とシグナル伝達経路に関する詳細な研究により、RAS-MAPKシグナル伝達経路が細胞増殖と分化の調節に重要な役割を果たすことがわかり、この経路はさまざまな腫瘍で異常に活性化されています。 文献は、耐火性/再発性NBの78％がRAS-Mapk経路で活性化変異を持っていることを報告しており、この経路と耐火性/再発性NBの間の密接な関連を示唆しています。 さらに、一部の腫瘍細胞株では、ATOはMAPK経路のアップレギュレーションを引き起こす可能性があります。これは、一部のHR-NBの子供におけるATOの有効性の不十分さの理由であり、ATO含有誘導化学療法療法におけるMAPK阻害剤を組み合わせる必要性を示唆しています。 APL細胞株NB4およびAPL一次細胞では、MAPK（MEK）阻害剤（PD98059およびPD184352）が、下流のERK1/2およびバドリン酸化を阻害することにより、ATO処理細胞のアポトーシスを促進し、ATOとMAPKとリン酸化を阻害することを示すことが示されています。

臨床研究では、単一因子MAPK阻害剤が進行腫瘍または難治性腫瘍の治療において有効性が低いことが多いことが示されています。 研究では、ALK依存性のRAS-MAPK変異体Nb細胞株では、MAPK阻害剤がMTORC2複合体関連サブユニットSIN1を介してプロキャンサーPI3K-AKT経路を活性化できるため、MAPK阻害剤トラメチニブはALK依存性NBモデル​​の成長を阻害できないことがわかっています。 以前の研究では、ATOがさまざまな腫瘍のPI3K-AKT経路をダウンレギュレートできることがわかっており、非適切な定量的プロテオミクス技術を通じて、NB細胞株SK-N-BE（2）のATO治療がこの経路のダウンレギュレーションを引き起こす可能性があることがわかりました。 要約すると、ATOとMAPK阻害剤を使用してATOがMAPK経路を活性化する副作用に対抗することを目的として、ATOを組み合わせることを提案しますが、ATOはMAPK阻害剤によって引き起こされるPI3K-AKT経路の活性化を阻害し、それにより腫瘍の成長を共同で阻害します。

化学療法が進行するにつれて、腫瘍細胞は化学療法圧力下で徐々にDNA損傷を蓄積し、遺伝子変異の確率が高くなり、予後不良に関連するクローンの進化につながり、薬物耐性の可能性が高まります。研究によると、NBの一次/後天性耐性は、化学療法で徐々に現れる高周波クローンの多様性にも関連していることが示されています。化学療法薬の選択的圧力の下で、薬物耐性特性を持つ細胞は徐々に拡大し、濃縮し、徐々に支配します。 NB患者の誘導化学療法中の寛解時間が遅れれば、予後が悪化します。研究によると、4つの化学療法の後に陽性のままである初期骨髄最小残存疾患（MRD）の患者は、陰性になった患者（74.1％対33.3％）よりもかなり高い再発率を持っていることが示されています。 そして、イベントのない生存は統計的に有意です。コンセンサスおよび主流の協同グループレジメンに従って、誘導化学療法の第3または第4コースの後に行われた根治的手術も、NB腫瘍細胞の普及と転移を促進する潜在的な危険因子の1つである可能性があります。したがって、誘導化学療法の第5コースから始まる薬物シーケンスにトラメチニブを追加することを選択しました。 上記の組み合わせた薬物戦略の有効性と安全性は、多施設共同臨床研究を通じてさらに検証する必要があり、この組み合わせた薬剤レジメンは、難治性腫瘍であるHR-NBの治療状態と予後を改善できると予想しています。

上記の理論的基礎に基づいて、MAPK経路阻害剤とATOの組み合わせは相乗効果があり、MAPK経路阻害剤トラメチニブを元のATO化学療法レジメンに追加する新しいレジメンがCRRを改善できると予想しています。 したがって、この研究は、ATOの組み合わせ化学療法とMAPKシグナル伝達経路阻害剤のEOIでCRRを使用することを目的としています（たとえば。 Trametinib）主な研究目的として4/mステージNBの治療において。 4/mステージNBのEOIでの全体的なCRRは、国内および国際的には、4/mステージNBの誘導化学療法期におけるATO結合化学療法の臨床的有効性と安全性とMAPKシグナル伝達経路阻害剤を評価するための外部コントロールとして機能します。