Triossido di arsenico con inibitori MAPK e chemioterapia per neuroblastoma in stadio 4/m

Il neuroblastoma (NB) è il tumore solido extracranico più comune nei bambini. Dal 2018, abbiamo condotto uno studio clinico collaborativo multicentrico prospettico, a livello nazionale sulla triossido di arsenico (ATO) combinato con la chemioterapia per 4/m di NB (NCT03503864). I risultati indicano che il tasso di risposta oggettivo (ORR) e il tasso di remissione completi (CRR) alla fine dell'induzione (EOI) per la chemioterapia è significativo la chemioterapia è significativa la chemioterapia è significativa la chemioterapia è significativa il tasso di chemioterapia è significativo il tasso di chemioterapia significativo per la chemioterapia è significativo il tasso di chemioterapia. Regimi NB comunemente usati in Cina, nonché i regimi RCOJEC e MSKCC-N5 riconosciuti a livello internazionale. Inoltre, il regime ATO dimostra una minore incidenza di effetti collaterali tossici, fornendo condizioni favorevoli per la successiva terapia di consolidamento e contribuendo alla sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio (HR-NB). Tuttavia, nella pratica clinica, abbiamo scoperto che alcuni bambini hanno risposto male alla chemioterapia a induzione combinata ATO, con lesioni che persistono o progredendo e ricorrenti, si sviluppano gradualmente in casi refrattari durante la chemioterapia di induzione. Gli studi dimostrano che la resistenza primaria/acquisita in NB è correlata alla diversità clonale ad alta frequenza che emerge gradualmente con la chemioterapia.

Con l'avanzamento della tecnologia di medicina di precisione e una ricerca approfondita sui percorsi di segnalazione, abbiamo scoperto che la via di segnalazione RAS-MAPK svolge un ruolo importante nella regolazione della proliferazione e della differenziazione cellulare e questa via è attivata anormalmente in vari tumori. La letteratura riferisce che il 78% di NB refrattario/ricorrente ha mutazioni attivanti nella via RAS-MAPK, suggerendo una stretta associazione tra questo percorso e NB refrattario/ricorrente. Inoltre, in alcune linee cellulari tumorali, l'ATO può causare sovraregolazione del percorso MAPK, che può essere la ragione della scarsa efficacia di ATO in alcuni bambini HR-NB e suggerisce la necessità di combinare gli inibitori MAPK nei regimi di chemioterapia di induzione contenenti ATO. Gli studi hanno dimostrato che nella linea cellulare APL NB4 e cellule primarie APL, gli inibitori di MAPK (MEK) (PD98059 e PD184352) migliorano l'apoptosi nelle cellule trattate con ATO, inibendo a valle ERK1/2 e la fosforilazione cattiva, indicando che combinando ATO con inibitori MAPK può migliorare l'efficacia.

Studi clinici dimostrano che gli inibitori MAPK a singolo agente hanno spesso una scarsa efficacia nel trattamento dei tumori avanzati o refrattari. Studi hanno scoperto che nelle linee cellulari mutanti RAS-Mapk dipendenti da ALK, gli inibitori MAPK possono attivare la via PI3K-AKT pro-cancro attraverso la subunità MTORC2 correlata al complesso SIN1, e quindi il trametinib dell'inibitore MAPK non può inibire la crescita di NB dipendente da ALK nei modelli di topo. Precedenti studi hanno scoperto che l'ATO può downregolare la via PI3K-AKT in vari tumori e abbiamo scoperto attraverso la tecnologia proteomica quantitativa non etichettata che il trattamento ATO della linea cellulare NB SK-N-BE (2) può anche causare la downregulation di questo percorso e gli studi hanno dimostrato che ATO può dimostrare l'attività del complesso MTORC2 in questo percorso. In sintesi, proponiamo di combinare ATO con inibitori MAPK, con l'obiettivo di usare gli inibitori MAPK per contrastare gli effetti avversi dell'attivazione della via MAPK, mentre ATO inibisce l'attivazione della via PI3K-AKT causata da una crescita tumorale congiuntamente.

Man mano che la chemioterapia avanza, le cellule tumorali accumulano gradualmente il danno al DNA sotto la pressione di chemioterapia, portando a una maggiore probabilità di mutazioni geniche e all'evoluzione clonale associata a una prognosi sfavorevole, aumentando la probabilità di resistenza ai farmaci; Gli studi dimostrano che la resistenza primaria/acquisita in NB è anche correlata alla diversità clonale ad alta frequenza che emerge gradualmente con la chemioterapia; Sotto la pressione selettiva dei farmaci chemioterapici, le cellule con caratteristiche resistenti ai farmaci si espandono gradualmente e arricchiscono e dominano gradualmente; Più tardi il tempo di remissione durante la chemioterapia di induzione nei pazienti con NB, peggio è la prognosi; Gli studi dimostrano che i pazienti con positività iniziale del midollo osseo (MRD) che rimangono positivi dopo 4 corsi di chemioterapia hanno un tasso di recidiva significativamente più elevato rispetto a quelli che diventano negativi (74,1% vs. 33,3%), E la sopravvivenza libera da eventi ha un significato statistico; e la chirurgia radicale eseguita dopo il terzo o 4 ° corso di chemioterapia di induzione secondo il consenso e i regimi di gruppo cooperativo tradizionale possono anche essere uno dei potenziali fattori di rischio che promuovono la diffusione e la metastasi delle cellule tumorali NB; Pertanto, abbiamo scelto di aggiungere trametinib alla sequenza dei farmaci a partire dal 5 ° corso di chemioterapia a induzione, per un totale di 5 corsi di farmaci combinati (dal 5 ° al 9 ° corso di chemioterapia di induzione). L'efficacia e la sicurezza della strategia di farmaci combinati di cui sopra devono essere ulteriormente verificate attraverso studi clinici collaborativi multicentrici e prevediamo che questo regime di farmaci combinato possa migliorare lo stato del trattamento e la prognosi di HR-NB, un tumore refrattario.

Sulla base delle basi teoriche di cui sopra, la combinazione di inibitori della via MAPK con ATO ha un effetto sinergico e prevediamo che il nuovo regime di aggiunta del trametinib per inibitori della via MAPK al regime di chemioterapia combinata ATO originale possa migliorare il CRR. Pertanto, questo studio mira a utilizzare il CRR all'EOI di chemioterapia combinata ATO e inibitore della via di segnalazione MAPK (ad esempio. trametinib) nel trattamento di 4/m di stadio NB come principale obiettivo di ricerca. Il CRR complessivo a EOI per 4/m in stadio NB, sia a livello nazionale che internazionale, fungerà da controllo esterno per valutare l'efficacia clinica e la sicurezza della chemioterapia combinata ATOL più l'inibitore della via di segnalazione MAPK durante la fase di chemioterapia di induzione di 4/m di stadio NB.