Arseenitrioksidi MAPK -estäjillä ja kemoterapia vaiheen 4/m neuroblastoomalle

Neuroblastooma (NB) on yleisin lasten ekstrakraniaalinen kiinteä kasvain. Vuodesta 2018 lähtien olemme johtaneet tulevaisuuden, valtakunnallisen monikeskuksen yhteistyöhön perustuvaa kliinistä tutkimusta arseenitrioksidista (ATO) yhdistettynä kemoterapiaan 4/m-vaiheessa NB (NCT03503864). Tulokset osoittavat, että objektiivisen vasteen (ORR) ja täydellisen remissionopeuden (CRR) objektiivivasteen (EOI: n täydellisen kemoterian) päättymisen päättymisessä (EOI). Yleisesti käytettyjä NB-hoito-ohjelmia Kiinassa, samoin kuin kansainvälisesti tunnustetut RCOJEC- ja MSKCC-N5-ohjelmat. Lisäksi ATO-ohjelma osoittaa myrkyllisten sivuvaikutusten alhaisempaa esiintyvyyttä, mikä tarjoaa suotuisat olosuhteet myöhemmälle konsolidointihoidolle ja edistää korkean riskin neuroblastooman (HR-NB) potilaiden pitkäaikaista eloonjäämistä. Kliinisessä käytännössä havaitsimme kuitenkin, että jotkut lapset reagoivat huonosti ATO: n yhdistettyyn induktiokemoterapiaan, ja vauriot jatkuivat tai etenevät ja toistuvat, kehittyen vähitellen tulenkestäviksi tapauksiksi induktiokemoterapian aikana. Tutkimukset osoittavat, että ensisijainen/hankittu resistenssi NB: ssä liittyy korkeataajuiseen kloonimuotoisuuteen, joka vähitellen ilmenee kemoterapialla.

Tarkkuuslääketieteellisen tekniikan ja syvällisen tutkimuksen edistymisen myötä havaitsimme, että RAS-MAPK-signalointireitti on tärkeä rooli solujen lisääntymisen ja erilaistumisen säätelyssä, ja tämä reitti aktivoidaan epätavallisesti erilaisissa kasvaimissa. Kirjallisuus kertoo, että 78 prosentilla tulenkestävästä/toistuvasta NB: stä on aktivoivia mutaatioita RAS-MAPK-reitillä, mikä viittaa tiiviiseen yhteyteen tämän reitin ja tulenkestävän/toistuvan NB: n välillä. Lisäksi joissakin kasvainsolulinjoissa ATO voi aiheuttaa MAPK-reitin ylös säätelyn, mikä voi olla syy ATO: n huonoon tehokkuuteen joillakin HR-NB-lapsilla ja ehdottaa välttämättömyyttä yhdistää MAPK-estäjät ATO: ta sisältävissä induktiokemoterapiaohjelmissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että APL-solulinja NB4- ja APL-primaarisolut MAPK (MEK) -inhibiittorit (PD98059 ja PD184352) parantavat ATO-käsitellyissä soluissa apoptoosia estämällä alavirran ERK1/2: n ja huonon fosforylaation yhdistämisen, että ATO: n yhdistäminen MAPK: n inhibiittoreilla voi edelleen parantaa tehokkuutta.

Kliiniset tutkimukset osoittavat, että yhden aineen MAPK-estäjillä on usein huono teho edenneiden tai tulenkestävien kasvainten hoidossa. Tutkimuksissa on havaittu, että ALK-riippuvaisissa RAS-MAPK-mutantissa NB-solulinjoissa MAPK-estäjät voivat aktivoida syöpää pro-syöpää PI3K-AKT-reitin mTORC2-kompleksiin liittyvän alayksikön SIN1 läpi, ja siten MAPK-estäjä trametinibi ei voi estää ALK-riippuvaisen NB: n kasvua hiirimalleissa. Aikaisemmissa tutkimuksissa on havaittu, että ATO pystyy alentamaan PI3K-AKT-reittiä erilaisissa kasvaimissa, ja olemme havainneet ei-merkitsemättömän kvantitatiivisen proteomiikkatekniikan avulla, että NB-solulinjan SK-N-BE: n (2) ATO-hoito voi myös aiheuttaa tämän reitin alaregulaation ja tutkimukset ovat osoittaneet, että ATO voi estää MTORC2-kompleksin aktiivisuutta. Yhteenvetona voidaan todeta, että ATO: n yhdistäminen MAPK-estäjien kanssa tavoitteena on käyttää MAPK-estäjiä vastaamaan ATO: n aktivoinnin haitallisia vaikutuksia, kun taas ATO estää MAPK-estäjien aiheuttaman PI3K-Akt-reitin aktivointia yhdessä estäen kasvaimen kasvua.

Kemoterapian edetessä kasvainsolut keräävät vähitellen DNA -vaurioita kemoterapiapaineessa, mikä johtaa geenimutaatioiden suurempaan todennäköisyyteen ja klonaaliseen evoluutioon, joka liittyy huonoon ennusteeseen, mikä lisää lääkeresistenssin todennäköisyyttä; Tutkimukset osoittavat, että ensisijainen/hankittu resistenssi NB: ssä liittyy myös korkeataajuiseen kloonaaliseen monimuotoisuuteen, joka vähitellen ilmenee kemoterapialla; Kemoterapeuttisten lääkkeiden selektiivisessä paineessa solut, joilla on lääkkeenkestäviä ominaisuuksia, laajenevat ja rikastuttavat vähitellen ja hallitsevat vähitellen; Mitä myöhemmin remissioaika induktiokemoterapian aikana NB -potilailla, sitä huonompi ennuste; Tutkimukset osoittavat, että potilailla, joilla on alkuperäinen luuytimen minimaalinen jäännöstauti (MRD), jotka pysyvät positiivisina 4 kemoterapiakurssin jälkeen, on huomattavasti korkeampi toistumisaste kuin negatiivisilla (74,1% vs. 33,3%), potilailla ja tapahtumattomalla selviytymisellä on tilastollinen merkitys; ja radikaali leikkaus, joka suoritettiin induktiokemoterapian kolmannen tai neljännen kulun jälkeen konsensuksen ja valtavirran yhteistyöryhmän ohjelmien mukaisesti, voi myös olla yksi mahdollisista riskitekijöistä, jotka edistävät NB -kasvainsolujen leviämistä ja etäpesäkkeitä; Siksi päätimme lisätä trametinibiä lääkekvenssiin alkaen induktiokemoterapian viidestä kulusta, yhteensä viidelle yhdistetyn lääkityksen kurssille (5. - 9. induktiokemoterapian kurssit). Edellä esitetyn yhdistetyn lääkustrategian tehokkuus ja turvallisuus on tarkistettava edelleen monikeskusyhteistyöhön perustuvien kliinisten tutkimusten avulla, ja odotamme, että tämä yhdistetty lääkitysohjelma voi parantaa HR-NB: n, tulenkestävän tuumorin, hoidon tilaa ja ennustetta.

Yllä olevan teoreettisen perustan perusteella MAPK -reitin estäjien yhdistelmä ATO: lla on synergistinen vaikutus, ja odotamme, että uudella hoito -ohjelmalla MAPK -reitin estäjän trametinibin lisääminen alkuperäiseen ATO -yhdistettyyn kemoterapiaohjelmaan voi parantaa CRR: ää. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on käyttää CRR: tä ATO: n yhdistetyn kemoterapian ja MAPK -signalointireitin estäjän EOI: lla (esimerkiksi. Trametinibi) 4/m -vaiheen NB hoidossa päätutkimuksen tavoitteena. EOI: n yleinen CRR 4/M-vaiheen NB, sekä kotimaassa että kansainvälisesti, toimii ulkoisena kontrollina arvioidakseen ATO-yhdistetyn kemoterapian kliinisen tehokkuuden ja turvallisuuden sekä MAPK-signalointireitin estäjän induktiokemoterapiavaiheen aikana 4/m vaiheen NB.