Arsenik trioxid med MAPK -hämmare och kemoterapi för steg 4/m neuroblastom

Neuroblastom (NB) är den vanligaste extrakraniella fasta tumören hos barn. Since 2018, we have led a prospective, nationwide multicenter collaborative clinical study on arsenic trioxide(ATO) combined with chemotherapy for 4/M stage NB (NCT03503864).The results indicate that the objective response rate (ORR) and complete remission rate (CRR) at the end of induction (EOI) for the ATO-combined chemotherapy regimen are significantly higher than those of the Vanligt använda NB-regimer i Kina, liksom de internationellt erkända RCOJEC- och MSKCC-N5-regimerna. Dessutom visar ATO-regimen en lägre förekomst av toxiska biverkningar, vilket ger gynnsamma förhållanden för efterföljande konsolideringsterapi och bidrar till den långsiktiga överlevnaden av högrisk neuroblastom (HR-NB) patienter. I klinisk praxis fann vi emellertid att vissa barn svarade dåligt på ATO kombinerad induktionskemoterapi, med lesioner som kvarstår eller utvecklas och återkommande, gradvis utvecklade till eldfasta fall under induktionskemoterapi. Studier visar att primär/förvärvad resistens i NB är relaterat till den högfrekventa klonala mångfalden som gradvis uppstår med kemoterapi.

Med utvecklingen av precisionsmedicinsteknik och djupgående forskning om signalvägar, fann vi RAS-MAPK-signalvägen en viktig roll i regleringen av cellproliferation och differentiering, och denna väg är onormalt aktiverad i olika tumörer. Litteratur rapporterar att 78% av eldfast/återkommande NB har aktiverat mutationer i RAS-MAPK-vägen, vilket tyder på en nära samband mellan denna väg och eldfast/återkommande NB. Dessutom kan ATO i vissa tumörcellinjer orsaka uppreglering av MAPK-vägen, vilket kan vara orsaken till den dåliga effekten av ATO hos vissa HR-NB-barn och antyder nödvändigheten av att kombinera MAPK-hämmare i ATO-innehållande induktionskemoterapi-regimens. Studier har visat att i APL-cellinje NB4 och APL-primära celler förbättrar MAPK (MEK) -hämmare (PD98059 och PD184352) apoptos i ATO-behandlade celler genom att hämma nedströms ERK1/2 och dålig fosforylering, vilket indikerar att kombination av ATO med MAPK-hämmare kan ytterligare förbättra effekten.

Kliniska studier visar att en-agent MAPK-hämmare ofta har dålig effektivitet vid behandling av avancerade eller eldfasta tumörer. Studier har funnit att i ALK-beroende Ras-MAPK-mutanta NB-cellinjer kan MAPK-hämmare aktivera pro-cancer PI3K-AKT-vägen genom MTORC2-komplexrelaterade underenheten Sin1, och därför kan MAPK-hämmaren inte hämmar tillväxten av Alk-beroende NB i musmodeller. Tidigare studier har funnit att ATO kan nedreglera PI3K-Akt-vägen i olika tumörer, och vi har funnit genom icke-etikett kvantitativ proteomiksteknik att ATO-behandling av NB-cellinje SK-N-BE (2) också kan orsaka nedreglering av denna väg, och studier har visat att ATO kan hämma aktiviteten för MTORC2-komplexet i denna väg. Sammanfattningsvis föreslår vi att du kombinerar ATO med MAPK-hämmare, i syfte att använda MAPK-hämmare för att motverka de negativa effekterna av ATO som aktiverar MAPK-vägen, medan ATO hämmar aktiveringen av PI3K-Akt-vägen orsakade av MAPK-hämmare, och därmed hämmar tumörtillväxt.

När kemoterapi fortskrider samlar tumörceller gradvis DNA -skador under kemoterapitryck, vilket leder till en högre sannolikhet för genmutationer och klonal utveckling förknippad med dålig prognos, vilket ökar sannolikheten för läkemedelsresistens; Studier visar att primär/förvärvad resistens i NB också är relaterat till den högfrekventa klonala mångfalden som gradvis uppstår med kemoterapi; Under det selektiva trycket av kemoterapeutiska läkemedel expanderar och berikar celler med läkemedelsresistenta egenskaper gradvis och dominerar gradvis; Ju senare remissionstiden under induktionskemoterapi hos NB -patienter, desto sämre är prognosen; Studier visar att patienter med initial benmärgs minimal restsjukdom (MRD) positivitet som förblir positiva efter 4 kurser av kemoterapi har en betydligt högre återfallsgrad än de som blir negativa (74,1% mot 33,3%), och den händelsefria överlevnaden har statistisk betydelse; och radikal kirurgi utförd efter den tredje eller fjärde kursen för induktionskemoterapi enligt konsensus och mainstream kooperativa gruppregimer kan också vara en av de potentiella riskfaktorerna som främjar spridning och metastas av NB -tumörceller; Därför valde vi att lägga till trametinib till läkemedelssekvensen från den femte kursen för induktionskemoterapi, för totalt 5 kurser med kombinerad medicinering (5: e till 9: e kurserna för induktionskemoterapi). Effektiviteten och säkerheten för ovanstående kombinerad medicinstrategi måste verifieras ytterligare genom multicenter samarbetsvilliga kliniska studier, och vi förväntar oss att detta kombinerade medicinering kan förbättra behandlingsstatus och prognos för HR-NB, en eldfast tumör.

Baserat på ovanstående teoretiska basis har kombinationen av MAPK -väghämmare med ATO en synergistisk effekt, och vi förväntar oss att den nya regimen med att lägga till MAPK -väginhibitor Trametinib till den ursprungliga ATO -kombinerade kemoterapimeten kan förbättra CRR. Därför syftar denna studie till att använda CRR vid EOI för ATO -kombinerad kemoterapi och MAPK -signalvägshämmare (till exempel. trametinib) vid behandlingen av 4/m stadium NB som det huvudsakliga forskningsmålet. Den övergripande CRR vid EOI för 4/m-stadium NB, både inhemskt och internationellt, kommer att fungera som en extern kontroll för att bedöma den kliniska effekten och säkerheten för ATO-kombinerad kemoterapi plus MAPK-signalvägsinhibitor under induktionskemoterapifasen av 4/M-steg NB.