TRIOROKED Arsenowy z inhibitorami MAPK i chemioterapią neuroblastaka w stadium 4/M

Neuroblastoma (NB) jest najczęstszym pozakrranicznym guzem litym u dzieci. Od 2018 r. Prowadziliśmy prospektywne, ogólnokrajowe wieloośrodkowe badania kliniczne na temat trójtlenku arsenu (ATO) w połączeniu z chemioterapią dla stadium 4/m NB (NCT03503864). Wyniki wskazują, że obiektywna wskaźnik reakcji (ORR) i całkowity wskaźnik remisji (CRR) przy zakończeniu indukcji (EOI) dla regumerapii ATO-Combined są znaczące większe niż te, które mają znaczące niż te, które są wyższe niż te, które są wyższe niż te. Powszechnie stosowane schematy NB w Chinach, a także na arenie międzynarodowej uznanych schematów RCOJEC i MSKCC-N5. Ponadto schemat ATO pokazuje niższą częstość występowania toksycznych skutków ubocznych, zapewniając korzystne warunki do późniejszej terapii konsolidacyjnej i przyczyniając się do długoterminowego przeżycia pacjentów z neuroblastoma wysokiego ryzyka (HR-NB). Jednak w praktyce klinicznej stwierdziliśmy, że niektóre dzieci źle zareagowały na połączoną chemioterapię indukcyjną ATO, z zmianami utrzymującymi się lub postępującymi i powtarzającymi się, stopniowo rozwijając się w przypadkach opornych podczas chemioterapii indukcyjnej. Badania pokazują, że pierwotna/nabyta oporność w NB jest związana z różnorodnością klonalną o wysokiej częstotliwości, która stopniowo wyłania się z chemioterapią.

Wraz z postępem technologii medycyny precyzyjnej i dogłębnymi badaniami szlaków sygnałowych stwierdziliśmy, że szlak sygnałowy RAS-MAPK odgrywa ważną rolę w regulacji proliferacji i różnicowania komórek, a ten szlak jest nieprawidłowo aktywowany w różnych guzach. Literatura informuje, że 78% opornych/nawracających NB ma aktywowanie mutacji na szlaku RAS-MAPK, co sugeruje ścisły związek między tym szlakiem a opornym/nawracającym NB. Ponadto w niektórych liniach komórek nowotworowych ATO może powodować w górę regulację szlaku MAPK, co może być przyczyną słabej skuteczności ATO u niektórych dzieci HR-NB i sugeruje konieczność łączenia inhibitorów MAPK w schematach chemioterapii indukcyjnej zawierającej ATO. Badania wykazały, że w linii komórkowej APL NB4 i pierwotnych komórkach APL, inhibitory MAPK (MEK) (PD98059 i PD184352) zwiększają apoptozę w komórkach traktowanych ATO poprzez hamowanie dalszego ERK1/2 i złą fosforylację, co wskazuje, że połączenie ATO z inhibitorami MAPK może dodatkowo poprawić wydajność.

Badania kliniczne pokazują, że inhibitory MAPK z pojedynczym agentem często mają słabą skuteczność w leczeniu zaawansowanych lub opornych guzów. Badania wykazały, że w liniach komórkowych NB zależnych od ALK Ras-MAPK inhibitory MAPK mogą aktywować szlak PI3K-Okt PI3K przez podjednostkę SIN1 związaną z kompleksem MTORC2 w modelach MOUSE. Poprzednie badania wykazały, że ATO może obniżyć szlak PI3K-Akt w różnych guzach, i stwierdziliśmy, że za pomocą nie-labelowej ilościowej technologii proteomiki, że leczenie ATO linii komórkowej SK-N-BE (2) może również powodować zmniejszenie regulacji tego szlaku, a badania wykazały, że ATO może hamować aktywność MTORC2 na tym ścieżce. Podsumowując, proponujemy połączenie ATO z inhibitorami MAPK, w celu zastosowania inhibitorów MAPK do przeciwdziałania niekorzystnym skutkom ATO aktywującego szlak MAPK, podczas gdy ATO hamuje aktywację szlaku PI3K-Okt spowodowanego przez inhibitory MAPK, w ten sposób hamując rozwój nowotworu.

W miarę postępu chemioterapii komórki nowotworowe stopniowo gromadzą uszkodzenie DNA pod ciśnieniem chemioterapii, co prowadzi do wyższego prawdopodobieństwa mutacji genów i ewolucji klonalnej związanej ze złym rokowaniem, zwiększając prawdopodobieństwo oporności na leki; Badania pokazują, że pierwotna/nabyta oporność w NB jest również związana z różnorodnością klonalną o wysokiej częstotliwości, która stopniowo wyłania się z chemioterapią; Pod ciśnieniem selektywnym leków chemioterapeutycznych komórki o cechach opornych na leki stopniowo rozszerzają się i wzbogacają i stopniowo dominują; Im później czas remisji podczas chemioterapii indukcyjnej u pacjentów z NB, tym gorsze rokowanie; Badania pokazują, że pacjenci z początkową minimalną chorobą resztkową (MRD), którzy pozostają pozytywne po 4 kursach chemioterapii, mają znacznie wyższy wskaźnik nawrotów niż u tych, którzy stają się ujemne (74,1% vs. 33,3%), a przetrwanie wolne od zdarzeń ma znaczenie statystyczne; a radykalna operacja przeprowadzona po trzecim lub 4. przebiegu chemioterapii indukcyjnej zgodnie z konsensusem i głównym nurtem rechenu grupy kooperacyjnej może być również jednym z potencjalnych czynników ryzyka promujących rozpowszechnianie i przerzuty komórek nowotworowych NB; Dlatego postanowiliśmy dodać trametynib do sekwencji leków, zaczynając od piątego przebiegu chemioterapii indukcyjnej, w sumie 5 kursów połączonych leków (od piątej do 9 kursów chemioterapii indukcyjnej). Skuteczność i bezpieczeństwo powyższej łącznej strategii leków należy dalej weryfikować poprzez wieloośrodkowe badania kliniczne i oczekujemy, że ten połączony schemat leków może poprawić status leczenia i prognozy HR-NB, guza opornego.

W oparciu o powyższe podstawy teoretyczne połączenie inhibitorów szlaku MAPK z ATO ma efekt synergistyczny i oczekujemy, że nowy schemat dodawania inhibitora szlaku MAPK Trametynib do oryginalnego połączonego schematu chemioterapii ATO może poprawić CRR. Dlatego badanie to ma na celu wykorzystanie CRR w EOI połączonej chemioterapii ATO i inhibitora szlaku sygnałowego MAPK (na przykład. trametynib) w leczeniu stadium 4/m NB jako głównego celu badawczego. Ogólny CRR na EOI dla NB w stadium 4/m, zarówno w kraju, jak i za granicą, będzie służył jako kontrola zewnętrzna w celu oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa chemioterapii w Ato-Bombined oraz inhibitora szlaku sygnałowego MAPK podczas fazy chemioterapii indukcyjnej wynoszącej 4/m stadium NB.