Триоксид мышьяка с ингибиторами MAPK и химиотерапией для нейробластомы стадии 4/M

Нейробластома (NB) является наиболее распространенной экстракраниальной твердой опухоли у детей. Since 2018, we have led a prospective, nationwide multicenter collaborative clinical study on arsenic trioxide(ATO) combined with chemotherapy for 4/M stage NB (NCT03503864).The results indicate that the objective response rate (ORR) and complete remission rate (CRR) at the end of induction (EOI) for the ATO-combined chemotherapy regimen are significantly higher than those of the Обычно используются режимы NB в Китае, а также международно признанные режимы RCOJEC и MSKCC-N5. Кроме того, режим ATO демонстрирует более низкую частоту токсических побочных эффектов, обеспечивая благоприятные условия для последующей консолидационной терапии и способствуя долгосрочной выживаемости пациентов с нейробластомой высокого риска (HR-NB). Однако в клинической практике мы обнаружили, что некоторые дети плохо отреагировали на комбинированную индукционную химиотерапию ATO, причем поражения сохраняются или прогрессируют и повторяют, постепенно развивающиеся в рефрактерные случаи во время индукционной химиотерапии. Исследования показывают, что первичная/приобретенная устойчивость в NB связана с высокочастотным клональным разнообразием, которое постепенно возникает с химиотерапией.

С развитием технологии точной медицины и углубленных исследований сигнальных путей мы обнаружили, что сигнальный путь RAS-Mapk играет важную роль в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, и этот путь аномально активируется в различных опухолях. Литература сообщает, что 78% рефрактерных/рецидивирующих NB имеют активирующие мутации в пути RAS-Mapk, что предполагает тесную связь между этим путем и рефрактерным/рецидивирующим NB. Кроме того, в некоторых опухолевых клеточных линиях ATO может вызвать повышение регуляции пути MAPK, что может быть причиной плохой эффективности ATO у некоторых детей HR-NB и предполагает необходимость сочетания ингибиторов MAPK в атосодержащих режимах индукционной химиотерапии. Исследования показали, что в клеточной линии APL NB4 и первичных клетках APL ингибиторы MAPK (MEK) (PD98059 и PD184352) усиливают апоптоз в клетках, обработанных ато, путем ингибирования нижестоящих ERK1/2 и плохого фосфорилирования, что указывает на то, что комбинация ATO с ингибиторами MAPK может улучшить эффективность.

Клинические исследования показывают, что ингибиторы MAPK с одним агентом часто обладают низкой эффективностью в лечении распространенных или рефрактерных опухолей. Исследования показали, что в ALK-зависимых клеточных линиях NB-мутанта RAS-MAPK ингибиторы MAPK могут активировать путь ProCancer PI3K-AKT через субъединицу SIN1, связанную с комплексом MTORC2, и, следовательно, траметиниб ингибитора MAPK не может ингибировать рост ALK-зависимых NB в мышиных моделях. Предыдущие исследования показали, что ATO может понизить путь PI3K-AKT в различных опухолях, и мы обнаружили, что с помощью некализованной количественной протеомики технологии ATO лечение клеточной линии NB SK-N-BE (2) также может вызывать понижение этого пути, и исследования показали, что ATO может ингибировать активность комплекса MTORC2 в этом пути. Таким образом, мы предлагаем объединить ATO с ингибиторами MAPK с целью использования ингибиторов MAPK для противодействия побочным эффектам ATO, активирующего путь MAPK, в то время как ATO ингибирует активацию пути PI3K-AKT, вызванного ингибиторами MAPK, тем самым совместно ингибируя рост опухолей.

По мере развития химиотерапии опухолевые клетки постепенно накапливают повреждение ДНК при давлении химиотерапии, что приводит к более высокой вероятности генных мутаций и клональной эволюции, связанной с плохим прогнозом, увеличивая вероятность лекарственной устойчивости; Исследования показывают, что первичная/приобретенная устойчивость в NB также связана с высокочастотным клональным разнообразием, которое постепенно возникает с химиотерапией; Под селективным давлением химиотерапевтических препаратов клетки с лекарственными характеристиками постепенно расширяются и обогащаются и постепенно доминируют; Чем позже время ремиссии во время индукционной химиотерапии у пациентов с NB, тем хуже прогноз; Исследования показывают, что пациенты с первоначальной позитивностью минимального остаточного заболевания (MRD), которые остаются положительными после 4 курсов химиотерапии, имеют значительно более высокую частоту рецидивов, чем те, кто становятся отрицательными (74,1% против 33,3%), и выживаемость без событий имеет статистическую значимость; и радикальная хирургия, выполненная после 3 -го или 4 -го курса индукционной химиотерапии в соответствии с консенсусными и основными режимами кооперативных групп, также может быть одним из потенциальных факторов риска, способствующих распространению и метастазированию опухолевых клеток NB; Поэтому мы решили добавить траметиниб в последовательность лекарств, начиная с 5 -го курса индукционной химиотерапии, в общей сложности 5 курсов комбинированных лекарств (5 -й по 9 -е курсы индукционной химиотерапии). Эффективность и безопасность вышеуказанной комбинированной стратегии лекарств должны быть дополнительно проверены с помощью многоцентровых совместных клинических исследований, и мы ожидаем, что этот комбинированный режим лекарств может улучшить статус лечения и прогноз HR-NB, рефрактерной опухоли.

Основываясь на вышеуказанной теоретической основе, комбинация ингибиторов пути MAPK с ATO оказывает синергетический эффект, и мы ожидаем, что новый режим добавления траметиниба ингибитора MAPK к первоначальному режиму комбинированной химиотерапии может улучшить CRR. Следовательно, это исследование направлено на использование CRR при EOI ATO комбинированной химиотерапии и ингибитора сигнального пути MAPK (например. Траметиниб) При лечении 4/м стадий NB в качестве основной цели исследования. Общий CRR в EOI для 4/м стадии NB, как внутри страны, так и на международном уровне, будет служить внешним контролем для оценки клинической эффективности и безопасности атокомбинированной химиотерапии плюс ингибитор сигнального пути MAPK во время фазы индукционной химиотерапии 4/м стадий NB.