具有MAPK抑制剂的三氧化物和4/M神经母细胞瘤的化学疗法

神经母细胞瘤（NB）是儿童中最常见的颅外实体瘤。 自2018年以来，我们领导了一项有关三氧化砷（ATO）的全国性多中心协作临床研究，结合了4/m阶段NB的化学疗法（NCT03503864）。结果表明，在诱导率（EOI）的均值（eoi）中，客观响应率（ORR）较高（eOI）的均值（eoi）均具有较高的化学（eoi）。中国使用的NB方案以及国际认可的RCOJEC和MSKCC-N5方案。 此外，ATO方案表现出较低的毒性副作用发生率，为随后的巩固疗法提供了有利的条件，并有助于高危神经母细胞瘤（HR-NB）患者的长期存活。 但是，在临床实践中，我们发现一些儿童对ATO联合诱导化疗的反应较差，病变持续或进展和重复，在诱导化疗期间逐渐发展为难治性病例。 研究表明，NB中的一级/获得性抗性与化学疗法逐渐出现的高频克隆多样性有关。

随着精密医学技术的发展和对信号通路的深入研究，我们发现RAS-MAPK信号通路在调节细胞增殖和分化中起着重要作用，并且该途径在各种肿瘤中被异常激活。 文献报道说，78％的难治性/复发性NB在RAS-MAPK途径中具有激活突变，这表明该途径与难治性/复发性NB之间存在密切的关联。 此外，在某些肿瘤细胞系中，ATO可能会导致MAPK途径上调，这可能是ATO在某些HR-NB儿童中疗效不良的原因，这表明有必要在含ATO的诱导化学疗法方案中结合MAPK抑制剂。 研究表明，在APL细胞系NB4和APL原代细胞中，MAPK（MEK）抑制剂（PD98059和PD184352）通过抑制下游ERK1/2和不良磷酸化来增强ATO处理细胞中的凋亡，这表明与MAPK抑制剂相结合，可以提高ATO ATO。

临床研究表明，单药MAPK抑制剂通常在治疗晚期或难治性肿瘤方面的功效差。 研究发现，在依赖ALK的RAS-MAPK突变体NB细胞系中，MAPK抑制剂可以通过MTORC2复合物相关的亚基SIN1激活亲癌的PI3K-AKT途径，因此MAPK抑制剂trametetib不能抑制小鼠模型中ALK依赖性NB的生长。 先前的研究发现，ATO可以下调各种肿瘤中的PI3K-AKT途径，我们已经通过非标签定量蛋白质组学技术发现，ATO治疗NB细胞系SK-N-BE-N-BE（2）也会导致该途径的下调，研究表明，该途径可以抑制MTORC2复合物在此途径中的活性。 总而言之，我们建议将ATO与MAPK抑制剂组合，目的是使用MAPK抑制剂来抵消ATO激活MAPK途径的不良影响，而ATO抑制了由MAPK抑制剂引起的PI3K-AKT途径的激活，从而共同抑制肿瘤的生长。

随着化学疗法的进展，肿瘤细胞在化学疗法压力下逐渐累积DNA损伤，从而导致基因突变的概率和与预后不良有关的克隆进化的可能性，从而增加了耐药性的可能性。研究表明，NB中的一级/获得性耐药性也与化学疗法逐渐出现的高频克隆多样性有关。在化学治疗药物的选择性压力下，具有抗药性特征的细胞逐渐扩展和富集，并逐渐占主导地位。 NB患者诱导化疗期间的缓解时间较晚，预后越糟。研究表明，初始骨髓最小残留疾病（MRD）阳性患者在4种化学疗法后保持阳性的阳性患者的复发率明显高于那些变为阴性的患者（74.1％vs. 33.3％）， 并且无事件生存具有统计学意义；根据共识和主流合作组方案进行第三或第四疗程后进行的激进手术也可能是促进NB肿瘤细胞传播和转移的潜在风险因素之一。因此，我们选择从诱导化疗的第五疗程开始，将曲美替尼添加到药物序列中，共有5种综合药物（诱导化疗的第5至9疗程）。 上述混合药物策略的有效性和安全性需要通过多中心协作临床研究进一步验证，我们希望这种联合用药方案可以改善耐火性肿瘤HR-NB的治疗状态和预后。

基于上述理论基础，MAPK途径抑制剂与ATO的组合具有协同作用，我们希望将MAPK途径抑制剂Trametinib添加到原始ATO组合化学疗法方案中的新方案可以改善CRR。 因此，本研究旨在将CRR使用ATO联合化疗和MAPK信号通路抑制剂的EOI（例如。 Trametinib）在4/m阶段NB作为主要研究目标中。 在国内和国际上，EOI的总CRR在4/m阶段NB，将作为评估ATO综合化学疗法的临床疗效和安全性以及在4/M期NB的感应化学疗法阶段的临床疗效和安全性的外部控制。