4 단계/M 신경 모세포종에 대한 MAPK 억제제 및 화학 요법을 갖는 삼산화 비소.

신경 모세포종 (NB)은 소아에서 가장 흔한 두개골 고형 종양입니다. 2018 년부터 우리는 4/m 단계 NB (NCT03503864)에 대한 화학 요법과 결합 된 삼산화 되지증 (ATO)에 대한 전망의 전국적인 다기관 협업 임상 연구를 이끌었습니다. 결과는 ATO-Comed the Chemory regal to the chemerate (eOI)에서 객관적인 응답률 (ORR) 및 완전한 외침 속도 (CRR)를 나타냅니다. 국제적으로 인정 된 RCOJEC 및 MSKCC-N5 요법뿐만 아니라 중국에서 일반적으로 사용되는 NB 요법. 또한, ATO 요법은 독성 부작용의 발생률이 낮아서 후속 통합 요법에 유리한 조건을 제공하고 고위험 신경 모세포종 (HR-NB) 환자의 장기 생존에 기여합니다. 그러나, 임상 실습에서, 우리는 일부 어린이들이 ATO 결합 유도 화학 요법에 부족한 반응을 보였으며, 병변은 지속되거나 진행되고 되풀이되며, 유도 화학 요법 동안 점차적으로 내화 사례로 발달했습니다. 연구에 따르면 NB의 1 차/획득 저항은 화학 요법으로 점차 나타나는 고주파 클론 다양성과 관련이 있습니다.

정밀 의학 기술의 발전과 신호 전달 경로에 대한 심층적 인 연구를 통해, 우리는 RAS-MAPK 신호 경로가 세포 증식 및 분화의 조절에 중요한 역할을하며,이 경로는 다양한 종양에서 비정상적으로 활성화된다. 문헌은 내화성/재발 성 NB의 78%가 RAS-MAPK 경로에서 활성화 된 돌연변이를 가지고 있으며,이 경로와 내화/재발 성 NB 사이의 밀접한 연관성을 시사한다. 또한, 일부 종양 세포주에서, ATO는 MAPK 경로의 상향 조절을 유발할 수 있으며, 이는 일부 HR-NB 소아에서 ATO의 효능이 좋지 않은 이유 일 수 있으며 ATO- 함유 유도 화학 요법에서 MAPK 억제제를 결합해야 할 필요성을 시사한다. 연구 연구에서 APL 세포주 NB4 및 APL 1 차 세포에서, MAPK (MEK) 억제제 (PD98059 및 PD184352)는 다운 스트림 ERK1/2 및 나쁜 인산화를 억제함으로써 ATO- 처리 된 세포에서 아 pop 토 시스를 향상시켜 MAPK 억제제와 결합하여 ATO를 추가로 효능을 향상시킬 수 있음을 나타낸다.

임상 연구에 따르면 단일 에이전트 MAPK 억제제는 종종 진행성 또는 내화성 종양의 치료에서 효능이 좋지 않습니다. 연구에 따르면 ALK- 의존적 RAS-MAPK 돌연변이 체 NB 세포주에서 MAPK 억제제는 MTORC2 복합체 관련 서브 유닛 SIN1을 통한 프로-암 PI3K-AKT 경로를 활성화시킬 수 있으며, 따라서 MAPK 억제제 트라 메티 닙은 마우스 모델에서 ALK- 의존성 NB의 성장을 억제 할 수 없다. 이전의 연구는 ATO가 다양한 종양에서 PI3K-AKT 경로를 하향 조절할 수 있음을 발견했으며, 우리는 NB 세포주의 ATO 처리 SK-N-BE (2)의 ATO 처리가 또한이 경로의 하향 조절을 유발할 수 있음을 발견했으며, 연구는 ATO 가이 경로에서 MTORC2 복합체의 활성을 억제 할 수 있음을 보여 주었다. 요약하면, 본 발명자들은 MAPK 경로를 활성화시키는 AtO의 부작용에 대항하기 위해 MAPK 억제제를 사용하는 것을 목표로 ATO를 MAPK 억제제와 결합 할 것을 제안하는 반면, ATO는 MAPK 억제제에 의해 야기 된 PI3K-AKT 경로의 활성화를 억제하여 종양 성장을 억제한다.

화학 요법이 진행됨에 따라, 종양 세포는 화학 요법 압력 하에서 점차 DNA 손상을 축적하여 유전자 돌연변이의 확률이 높아지고 예후가 열악한 클론 진화 가능성을 높여 약물 내성의 가능성을 증가시킨다; 연구에 따르면 NB의 1 차/획득 저항은 또한 화학 요법으로 점차적으로 발생하는 고주파 클론 다양성과 관련이 있습니다. 화학 요법 약물의 선택적 압력 하에서, 약물 내성 특성을 갖는 세포는 점차적으로 확장되고 풍부하며 점차적으로 지배적이다. 나중에 NB 환자에서 유도 화학 요법 동안의 완화 시간은 예후가 더 나빠집니다. 연구에 따르면 4 가지 화학 요법 과정 후 양성을 유지하는 초기 골수 최소 잔류 질환 (MRD) 양성 환자는 음성이 된 환자보다 재발률이 상당히 높습니다 (74.1% 대 33.3%). 그리고 이벤트가없는 생존은 통계적으로 유의합니다. 합의 및 주류 협력 그룹 요법에 따라 3 차 또는 4 차 유도 화학 요법 과정 후에 수행 된 라디칼 수술은 또한 NB 종양 세포의 보급 및 전이를 촉진하는 잠재적 위험 인자 중 하나 일 수있다. 따라서, 우리는 5 번째 유도 화학 요법에서 시작하여 총 5 개의 코스의 결합 된 약물 (5 ~ 9 번째 유도 화학 요법 과정)을 위해 약물 서열에 트라 메티 닙을 추가하기로 결정했습니다. 상기 결합 된 약물 전략의 효과와 안전성은 다기관 협업 임상 연구를 통해 추가로 검증되어야하며, 우리는이 결합 된 약물 요법이 내화성 종양 인 HR-NB의 치료 상태 및 예후를 향상시킬 수있을 것으로 기대합니다.

상기 이론적 근거에 기초하여, ATO와 MAPK 경로 억제제의 조합은 상승 효과를 가지며, 우리는 원래 ATO 결합 화학 요법 요법에 MAPK 경로 억제제 트라 메티 닙을 첨가하는 새로운 요법이 CRR을 개선 할 수있을 것으로 기대한다. 따라서,이 연구는 ATO 결합 화학 요법 및 MAPK 신호 전달 경로 억제제의 EOI에서 CRR을 사용하는 것을 목표로한다 (예를 들어. 주요 연구 목표로서 4/m 단계 NB의 치료에서 트라 메티 닙). 국내 및 국제적으로 4/m 단계 NB에 대한 EOI의 전체 CRR은 4/m 단계 NB의 유도 화학 요법 단계 동안 Ato-combined 화학 요법의 임상 효능 및 안전성을 평가하기위한 외부 제어 역할을 할 것이다.