Arseentrioxide met MAPK -remmers en chemotherapie voor stadium 4/m neuroblastoom

Neuroblastoom (NB) is de meest voorkomende extracraniële vaste tumor bij kinderen. Sinds 2018 hebben we een prospectief, landelijk multicenter collaboratief klinisch onderzoek naar arseen-trioxide (ATO) geleid gecombineerd met chemotherapie voor 4/m stadium NB (NCT03503864). Veelgebruikte NB-regimes in China, evenals de internationaal erkende RCOJEC- en MSKCC-N5-regimes. Bovendien vertoont het ATO-regime een lagere incidentie van giftige bijwerkingen, waardoor gunstige aandoeningen worden geboden voor daaropvolgende consolidatietherapie en bijdraagt ​​aan de langdurige overleving van patiënten met een hoog risico neuroblastoom (HR-NB). In de klinische praktijk vonden we echter dat sommige kinderen slecht reageerden op ATO gecombineerde inductiechemotherapie, waarbij laesies aanhouden of vorderen en terugkeren, zich geleidelijk ontwikkeld tot refractaire gevallen tijdens inductiechemotherapie. Studies tonen aan dat primaire/verworven resistentie in NB verband houdt met de hoogfrequente klonale diversiteit die geleidelijk ontstaat met chemotherapie.

Met de vooruitgang van precisie-geneeskunde-technologie en diepgaand onderzoek naar signaalroutes, vonden we dat de RAS-MAPK-signaalroute een belangrijke rol speelt bij de regulatie van celproliferatie en differentiatie, en deze route wordt abnormaal geactiveerd in verschillende tumoren. Literatuur meldt dat 78% van de refractaire/terugkerende NB activeringsmutaties in de RAS-MAPK-route heeft, wat een nauwe associatie suggereert tussen deze route en refractaire/terugkerende NB. Bovendien kan ATO in sommige tumorcellijnen opregulatie van de MAPK-route veroorzaken, wat de reden kan zijn voor de slechte werkzaamheid van ATO bij sommige HR-NB-kinderen en suggereert de noodzaak om MAPK-remmers te combineren in ATO-bevattende inductiechemotherapie-regimes. Studies hebben aangetoond dat in APL-cellijn NB4 en APL primaire cellen, MAPK (MEK) -remmers (PD98059 en PD184352) de apoptose in ATO-behandelde cellen verbeteren door de stroomafwaartse ERK1/2 en slechte fosforylering te remmen, wat combineren van Ato met MAPK-remmers de efficiteit kan verbeteren.

Klinische studies tonen aan dat MAPK-remmers met één agent vaak een slechte werkzaamheid hebben bij de behandeling van gevorderde of refractaire tumoren. Studies hebben aangetoond dat in ALK-afhankelijke RAS-MAPK-mutante NB-cellijnen, MAPK-remmers de pro-kanker PI3K-AKT-route door de mTORC2-complex-gerelateerde subeenheid SIN1 kunnen activeren, en dus kan de MAPK-remmer trametinib de groei van alk-afhankelijke NB-in-muismodellen niet remmen. Eerdere studies hebben aangetoond dat ATO de PI3K-AKT-route in verschillende tumoren kan reguleren, en we hebben door niet-label kwantitatieve proteomics-technologie gevonden die ATO-behandeling van NB-cellijn SK-N-BE (2) ook downregulatie van deze route kan veroorzaken, en studies hebben aangetoond dat ATO de activiteit van het MTORC2-complex in dit pad kan remmen. Samenvattend stellen we voor om ATO te combineren met MAPK-remmers, met als doel MAPK-remmers te gebruiken om de nadelige effecten van ATO de MAPK-route te activeren, terwijl ATO de activering van de PI3K-Akt-route veroorzaakt door MAPK-remmers veroorzaakt, waardoor de tumorgroei wordt aangebracht.

Naarmate chemotherapie vordert, accumuleren tumorcellen geleidelijk DNA -schade onder chemotherapiedruk, wat leidt tot een hogere kans op genmutaties en klonale evolutie geassocieerd met slechte prognose, waardoor de kans op resistentie tegen geneesmiddelen toeneemt; Studies tonen aan dat primaire/verworven resistentie in NB ook verband houdt met de hoogfrequente klonale diversiteit die geleidelijk ontstaat met chemotherapie; Onder de selectieve druk van chemotherapeutische geneesmiddelen breiden cellen met geneesmiddelresistente kenmerken geleidelijk uit en verrijken en domineren geleidelijk; Hoe later de remissietijd tijdens inductiechemotherapie bij NB -patiënten, hoe slechter de prognose; Studies tonen aan dat patiënten met initiële beenmerg minimale residuele ziekte (MRD) positiviteit die positief blijven na 4 cursussen chemotherapie een aanzienlijk hoger recidiefpercentage hebben dan degenen die negatief worden (74,1% versus 33,3%), en de gebeurtenisvrije overleving heeft statistische significantie; en radicale chirurgie uitgevoerd na de 3e of 4e cursus inductiechemotherapie volgens consensus en reguliere coöperatieve groepsregimes kunnen ook een van de potentiële risicofactoren zijn die de verspreiding en metastase van NB -tumorcellen bevorderen; Daarom hebben we ervoor gekozen om trametinib toe te voegen aan de medicatiesequentie, beginnend bij de 5e cursus inductiechemotherapie, voor een totaal van 5 gangen gecombineerd medicatie (de 5e tot 9e cursussen van inductiechemotherapie). De effectiviteit en veiligheid van de bovengenoemde gecombineerde medicatiestrategie moet verder worden geverifieerd door multicenter collaboratieve klinische studies, en we verwachten dat dit gecombineerde medicatieregime de behandelingsstatus en prognose van HR-NB kan verbeteren, een refractaire tumor.

Op basis van de bovenstaande theoretische basis heeft de combinatie van MAPK -padremmers met ATO een synergetisch effect, en we verwachten dat het nieuwe regime van het toevoegen van de MAPK -pathway -remmer trametinib aan de oorspronkelijke ATO gecombineerde chemotherapie -regime CRR kan verbeteren. Daarom is deze studie bedoeld om de CRR te gebruiken bij EOI van ATO gecombineerde chemotherapie en MAPK -signaleringsroute -remmer (bijvoorbeeld. trametinib) bij de behandeling van 4/m stadium NB als het belangrijkste onderzoeksdoelstelling. De algehele CRR bij EOI voor 4/m stadium NB, zowel in het binnenland als internationaal, zal dienen als een externe controle om de klinische werkzaamheid en veiligheid van ATO-gecombineerde chemotherapie te beoordelen plus de MAPK-signaleringsroute-remmer tijdens de inductiechemotherapie-fase van 4/m stadium NB.