Oxid arsen s inhibitory MAPK a chemoterapií pro neuroblastom ve stadiu 4/m

Neuroblastom (NB) je nejčastější extrakraniální pevný nádor u dětí. Od roku 2018 jsme vedli prospektivní, celostátní multicentrickou spolupráci klinickou studii o oxidu arzenu (ATO) v kombinaci s chemoterapií pro 4/m stadium NB (NCT03503864). Běžně používané režimy NB v Číně a také mezinárodně uznávané režimy RCOJEC a MSKCC-N5. Režim ATO navíc vykazuje nižší výskyt toxických vedlejších účinků a poskytuje příznivé podmínky pro následnou konsolidační terapii a přispívá k dlouhodobému přežití vysoce rizikových neuroblastomů (HR-NB). V klinické praxi jsme však zjistili, že některé děti špatně reagovaly na ATO kombinovanou indukční chemoterapii, přičemž léze přetrvávají nebo postupují a opakují se, postupně se vyvíjejí do refrakterních případů během indukční chemoterapie. Studie ukazují, že primární/získaná rezistence v NB souvisí s vysokofrekvenční klonální diverzitou, která se postupně objevuje s chemoterapií.

S pokrokem v technologii Precision Medicine Technology a hloubkovým výzkumem signálních drah jsme zjistili, že signální dráha RAS-MAPK hraje důležitou roli v regulaci buněčné proliferace a diferenciace a tato cesta je abnormálně aktivována v různých nádorech. Literatura uvádí, že 78% refrakterního/opakujícího se NB má aktivační mutace v dráze RAS-MAPK, což naznačuje blízké spojení mezi touto cestou a refrakterním/opakujícím se NB. Kromě toho může v některých nádorových buněčných liniích ATO způsobit upregulaci cesty MAPK, což může být důvodem špatné účinnosti ATO u některých dětí HR-NB a naznačuje nutnost kombinovat inhibitory MAPK v indukčních režimech obsahujících ATO. Studie ukázaly, že v primárních buňkách APL buněčné linie NB4 a APL inhibitory MAPK (MEK) (PD98059 a PD184352) zvyšují apoptózu v ato ošetřených buňkách tím, že inhibují downstream ERK1/2 a špatnou fosforylaci, což naznačuje, že kombinace ATO s inhibitory MAPK může dále zlepšit účinnost.

Klinické studie ukazují, že inhibitory MAPK s jedním agentem mají často špatnou účinnost při léčbě pokročilých nebo refrakterních nádorů. Studie zjistily, že v ALK-dependentních buněčných buněčných liniích NB RAS-MAPK mohou inhibitory MAPK aktivovat pro-rakovina PI3K-AKT dráhu skrz podjednotku SIN1 související s komplexem MTORC2, a proto inhibitor MAPK trametinibu nemohou inhibovat růst ALK-dependentní NB v modelech myši. Předchozí studie zjistily, že ATO může downregulovat dráhu PI3K-Akt v různých nádorech a zjistili jsme, že prostřednictvím nekvalitní kvantitativní proteomické technologie, že léčba ATO NB buněčné linie SK-N (2) může také způsobit downregulaci této cesty a studie ukázaly, že ATO může inhibovat aktivitu mTORC2 komplexu v této cestě. Stručně řečeno, navrhujeme kombinovat ATO s inhibitory MAPK, s cílem použít inhibitory MAPK k působení nepříznivých účinků ATO aktivace MAPK dráhy, zatímco ATO inhibuje aktivaci dráhy PI3K-Akt způsobené inhibitory MAPK, což společně inhibuje růst nádoru.

Jak chemoterapie postupuje, nádorové buňky postupně hromadí poškození DNA při chemoterapii tlaku, což vede k vyšší pravděpodobnosti genových mutací a klonálního vývoje spojené se špatnou prognózou, což zvyšuje pravděpodobnost rezistence na léčivo; Studie ukazují, že primární/získaná rezistence v NB souvisí také s vysokofrekvenční klonální rozmanitost, která se postupně objevuje s chemoterapií; Pod selektivním tlakem chemoterapeutických léčiv se buňky s charakteristikami rezistentními na léčivo postupně rozšiřují a obohacují a postupně dominují; Čím později je čas remise během indukční chemoterapie u pacientů s NB, tím horší je prognóza; Studie ukazují, že pacienti s počáteční pozitivitou zbytkového onemocnění kostní dřeně (MRD), kteří zůstávají pozitivní po 4 kurzech chemoterapie, mají výrazně vyšší míru recidivy než u pacientů, kteří se stanou negativními (74,1% vs. 33,3%), a přežití bez událostí má statistickou význam; a radikální chirurgie provedená po 3. nebo 4. průběhu indukční chemoterapie podle konsensu a mainstreamových kooperativních skupinových režimů může být také jedním z potenciálních rizikových faktorů podporujících šíření a metastázu nádorových buněk NB; Proto jsme se rozhodli přidat trametinib do medikační sekvence počínaje 5. průběhem indukční chemoterapie, celkem 5 kurzů kombinovaných léků (5. až 9. kurzy indukční chemoterapie). Účinnost a bezpečnost výše uvedené strategie kombinované léky musí být dále ověřena prostřednictvím multicentrických kolaborativních klinických studií a očekáváme, že tento kombinovaný léčivý režim může zlepšit stav léčby a prognózu HR-NB, refrakterního nádoru.

Na základě výše uvedeného teoretického základu má kombinace inhibitorů MAPK dráhy s ATO synergický účinek a očekáváme, že nový režim přidání inhibitoru inhibitoru MAPK trametinibu do původního kombinovaného režimu ATO může zlepšit CRR. Cílem této studie je proto použít CRR na EOI ATO kombinované chemoterapii a inhibitoru signální dráhy MAPK (například. trametinib) v léčbě 4/m stadia NB jako hlavního výzkumného cíle. Celkový CRR v EOI pro 4/m stadium NB, a to jak na domácím, tak mezinárodním, bude sloužit jako vnější kontrola k posouzení klinické účinnosti a bezpečnosti chemoterapie ato kombinované ato kombinované ato kombinované chemoterapii plus inhibitorem signalizační dráhy MAPK během fáze indukční chemoterapie NB.