Trióxido de arsénico con inhibidores de MAPK y quimioterapia para el neuroblastoma en estadio 4/M

El neuroblastoma (NB) es el tumor sólido extracraneal más común en los niños. Since 2018, we have led a prospective, nationwide multicenter collaborative clinical study on arsenic trioxide(ATO) combined with chemotherapy for 4/M stage NB (NCT03503864).The results indicate that the objective response rate (ORR) and complete remission rate (CRR) at the end of induction (EOI) for the ATO-combined chemotherapy regimen are significantly higher than those of the Regímenes NB comúnmente utilizados en China, así como los regímenes RCOJEC y MSKCC-N5 reconocidos internacionalmente. Además, el régimen de ATO demuestra una menor incidencia de efectos secundarios tóxicos, proporcionando condiciones favorables para la terapia de consolidación posterior y contribuyendo a la supervivencia a largo plazo de los pacientes de neuroblastoma de alto riesgo (HR-NB). Sin embargo, en la práctica clínica, encontramos que algunos niños respondieron mal a la quimioterapia de inducción combinada ATO, con lesiones persistentes o progresistas y recurrentes, desarrollándose gradualmente en casos refractarios durante la quimioterapia de inducción. Los estudios muestran que la resistencia primaria/adquirida en NB está relacionada con la diversidad clonal de alta frecuencia que emerge gradualmente con la quimioterapia.

Con el avance de la tecnología de medicina de precisión y la investigación en profundidad sobre las vías de señalización, encontramos que la vía de señalización Ras-MAPK juega un papel importante en la regulación de la proliferación y diferenciación celular, y esta vía se activa anormalmente en varios tumores. La literatura informa que el 78% del NB refractario/recurrente tiene mutaciones activadoras en la vía Ras-MAPK, lo que sugiere una estrecha asociación entre esta vía y NB refractaria/recurrente. Además, en algunas líneas celulares tumorales, la ATO puede causar una regulación positiva de la vía MAPK, que puede ser la razón de la mala eficacia de ATO en algunos niños HR-NB y sugiere la necesidad de combinar inhibidores de MAPK en regímenes de quimioterapia de inducción que contienen ATO. Los estudios han demostrado que en la línea celular de APL NB4 y las células primarias de APL, los inhibidores de MAPK (MEK) (PD98059 y PD184352) mejoran la apoptosis en las células tratadas con ATO al inhibir el ERK1/2 aguas abajo y la fosforilación mala, lo que indica que la combinación de los inhibidores de la ATO con los inhibidores de MAPK puede mejorar aún más el eficacia.

Los estudios clínicos muestran que los inhibidores de MAPK de agente único a menudo tienen mala eficacia en el tratamiento de tumores avanzados o refractarios. Los estudios han encontrado que en las líneas celulares NB mutantes Ras-MAPK dependientes de ALK, los inhibidores de MAPK pueden activar la vía PI3K-AKT pro-cáncer a través de la subunidad SIN1 relacionada con el complejo mTORC2, y por lo tanto, el trametinib inhibidor de MAPK no puede inhibir el crecimiento de los modelos de ratones de NB engramados Alk-Depends. Estudios anteriores han encontrado que ATO puede regular negativamente la vía PI3K-AKT en varios tumores, y hemos encontrado a través de la tecnología de proteómica cuantitativa no etiquetada que el tratamiento con el tratamiento de la línea celular NB SK-N-be (2) también puede causar regulación negativa de esta vía, y los estudios han demostrado que la ITO puede inhibir la actividad del complejo MTORC2 en esta vía. En resumen, proponemos la combinación de ATO con inhibidores de MAPK, con el objetivo de usar inhibidores de MAPK para contrarrestar los efectos adversos de la activación de la vía MAPK, mientras que la ATO inhibe la activación de la vía PI3K-AKT causada por los inhibidores de MAPK, lo que inhibe el crecimiento del tumor en conjunto.

A medida que avanza la quimioterapia, las células tumorales acumulan gradualmente el daño del ADN a presión de quimioterapia, lo que lleva a una mayor probabilidad de mutaciones genéticas y evolución clonal asociada con un mal pronóstico, lo que aumenta la probabilidad de resistencia a los medicamentos; Los estudios muestran que la resistencia primaria/adquirida en NB también está relacionada con la diversidad clonal de alta frecuencia que emerge gradualmente con la quimioterapia; Bajo la presión selectiva de los fármacos quimioterapéuticos, las células con características resistentes a los fármacos se expanden y enriquecen gradualmente, y dominan gradualmente; Cuanto más tarde sea el tiempo de remisión durante la quimioterapia de inducción en pacientes con NB, peor será el pronóstico; Los estudios muestran que los pacientes con positividad inicial de enfermedad residual mínima de la médula ósea (MRD) que permanecen positivas después de 4 cursos de quimioterapia tienen una tasa de recurrencia significativamente mayor que aquellos que se vuelven negativos (74.1% frente a 33.3%), y la supervivencia libre de eventos tiene significación estadística; y la cirugía radical realizada después del tercer o cuarto curso de la quimioterapia de inducción de acuerdo con el consenso y los regímenes del grupo cooperativo convencional también pueden ser uno de los factores de riesgo potenciales que promueven la diseminación y metástasis de las células tumorales NB; Por lo tanto, elegimos agregar trametinib a la secuencia de medicamentos a partir del quinto curso de la quimioterapia de inducción, para un total de 5 cursos de medicación combinada (los cursos de quimioterapia de inducción de 5º a 9º). La efectividad y la seguridad de la estrategia de medicación combinada anteriormente deben verificarse aún más a través de estudios clínicos colaborativos multicéntricos, y esperamos que este régimen de medicamentos combinados pueda mejorar el estado y el pronóstico del tratamiento de HR-NB, un tumor refractario.

Según la base teórica anterior, la combinación de inhibidores de la vía MAPK con ATO tiene un efecto sinérgico, y esperamos que el nuevo régimen de agregar el inhibidor de la vía MAPK trametinib al régimen de quimioterapia combinado ATO original pueda mejorar la CRR. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo usar el CRR en EOI de la quimioterapia combinada de ATO y el inhibidor de la vía de señalización de MAPK (por ejemplo. trametinib) en el tratamiento de 4/m en la etapa NB como el objetivo de investigación principal. La CRR general en EOI para la etapa de 4/M NB, tanto a nivel nacional como internacional, servirá como un control externo para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de la quimioterapia combinada con ATO más el inhibidor de la vía de señalización de MAPK durante la fase de quimioterapia de inducción de 4/M Etapa NB.