Arsenisk trioxid med MAPK -hæmmere og kemoterapi til trin 4/m neuroblastoma

Neuroblastoma (NB) er den mest almindelige ekstrakraniale faste tumor hos børn. Siden 2018 har vi ført en potentiel, landsdækkende multicenter-samarbejdsklinisk undersøgelse af arsenisk trioxid (ATO) kombineret med kemoterapi til 4/m-trin NB (NCT03503864 af de almindeligt anvendte NB-regimer i Kina såvel som de internationalt anerkendte RCOJEC- og MSKCC-N5-regimer. Derudover demonstrerer ATO-regimet en lavere forekomst af giftige bivirkninger, hvilket giver gunstige betingelser for efterfølgende konsolideringsterapi og bidrager til den langsigtede overlevelse af højrisiko-neuroblastoma (HR-NB) patienter. I klinisk praksis fandt vi imidlertid, at nogle børn reagerede dårligt på ATO kombineret induktionskemoterapi, med læsioner vedvarende eller fremskridt og tilbagevendende, gradvist udviklede sig til ildfaste tilfælde under induktionskemoterapi. Undersøgelser viser, at primær/erhvervet modstand i NB er relateret til den højfrekvente klonale mangfoldighed, der gradvist fremkommer med kemoterapi.

Med fremme af præcisionsmedicinsk teknologi og dybdegående forskning på signalveje fandt vi, at RAS-MAPK-signalvejen spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​celleproliferation og differentiering, og denne vej aktiveres unormalt i forskellige tumorer. Litteratur rapporterer, at 78% af ildfast/tilbagevendende NB har aktiverende mutationer i RAS-MAPK-stien, hvilket antyder en tæt sammenhæng mellem denne vej og refraktær/tilbagevendende NB. Derudover kan ATO i nogle tumorcellelinjer forårsage opregulering af MAPK-stien, hvilket kan være årsagen til den dårlige effektivitet af ATO i nogle HR-NB-børn og antyder nødvendigheden af ​​at kombinere MAPK-hæmmere i ATO-indeholdende induktionskemoterapi. Undersøgelser har vist, at MAPK (MEK) inhibitorer (PD98059 og PD184352) i APL-cellelinie NB4- og APL-primære celler forbedrer apoptose i ato-behandlede celler ved at hæmme nedstrøms/2 og dårlig fosformering, hvilket indikerer, at der kombinerer ato-behandlede celler ved at hæmme nedstrøms ERK1/2 og dårlig fosforylering.

Kliniske undersøgelser viser, at MAPK-hæmmere med en enkelt agent ofte har dårlig effektivitet i behandlingen af ​​avancerede eller ildfaste tumorer. Undersøgelser har fundet, at MAPK-inhibitorer i ALK-afhængige Ras-MAPK-mutante NB-cellelinjer kan aktivere den pro-kræft PI3K-Akt-vej gennem den mTORC2-komplekse underenhed SIN1, og således kan MAPK-inhibitor-trametinib ikke hæmme væksten af ​​ALK-afhængige NB i musemodeller. Tidligere undersøgelser har fundet, at ATO kan nedregulere PI3K-AKT-stien i forskellige tumorer, og vi har fundet gennem ikke-label kvantitativ proteomisk teknologi, at ATO-behandling af NB-cellelinie SK-N-BE (2) også kan forårsage nedregulering af denne vej, og undersøgelser har vist, at ATO kan hæmme aktiviteten af ​​MTORC2-komplekset i denne vej. Sammenfattende foreslår vi at kombinere ATO med MAPK-hæmmere med det formål at bruge MAPK-hæmmere til at modvirke de bivirkninger af ATO-aktivering af MAPK-stien, mens ATO hæmmer aktiveringen af ​​PI3K-Akt-vejen forårsaget af MAPK-hæmmere, hvorved sammenføjede tumorvækst.

Efterhånden som kemoterapi skrider frem, akkumulerer tumorceller gradvist DNA -skade under kemoterapi -tryk, hvilket fører til en større sandsynlighed for genmutationer og klonal evolution forbundet med dårlig prognose, hvilket øger sandsynligheden for lægemiddelresistens; Undersøgelser viser, at primær/erhvervet modstand i NB også er relateret til den højfrekvente klonale mangfoldighed, der gradvist fremkommer med kemoterapi; Under det selektive tryk af kemoterapeutiske lægemidler ekspanderer og beriger celler med lægemiddelresistente egenskaber gradvist og beriger sig og gradvist dominerer; Den senere remissionstid under induktionskemoterapi hos NB -patienter, jo værre er prognosen; Undersøgelser viser, at patienter med indledende knoglemarvsminimal resterende sygdom (MRD) -positivitet, der forbliver positive efter 4 kemoterapiske kurser har en signifikant højere tilbagefaldshastighed end dem, der bliver negative (74,1% mod 33,3%), Og den begivenhedsfri overlevelse har statistisk betydning; og radikal kirurgi udført efter det 3. eller 4. forløb af induktionskemoterapi i henhold til konsensus og mainstream -kooperative grupperegimer kan også være en af ​​de potentielle risikofaktorer, der fremmer formidling og metastase af NB -tumorceller; Derfor valgte vi at tilføje trametinib til medicinsekvensen, der startede fra det 5. forløb af induktionskemoterapi, i alt 5 kurser med kombineret medicin (5. til 9. kurser i induktionskemoterapi). Effektiviteten og sikkerheden af ​​ovennævnte kombinerede medicinstrategi skal verificeres yderligere gennem multicenter-samarbejdskliniske studier, og vi forventer, at dette kombinerede medicinregime kan forbedre behandlingsstatus og prognose for HR-NB, en ildfast tumor.

Baseret på det ovennævnte teoretiske grundlag har kombinationen af ​​MAPK -pathway -hæmmere med ATO en synergistisk effekt, og vi forventer, at det nye regime med at tilføje MAPK -stien -inhibitor -trametinib til det originale ATO -kombinerede kemoterapi -regime kan forbedre CRR. Derfor sigter denne undersøgelse at bruge CRR ved EOI af ATO kombineret kemoterapi og MAPK -signalvejeinhibitor (for eksempel. trametinib) i behandlingen af ​​4/m -trin NB som hovedforskningsmål. Den samlede CRR ved EOI i 4/m-fase NB, både indenlandske og internationalt, vil tjene som en ekstern kontrol til at vurdere den kliniske effektivitet og sikkerhed for ATO-kombineret kemoterapi plus MAPK-signalvejsinhibitoren under induktionskemoterapipasen af ​​4/m-trin NB.