Trioxido de arsênico com inibidores de MAPK e quimioterapia para o neuroblastoma estágio 4/m

O neuroblastoma (NB) é o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças. Desde 2018, lideramos um estudo clínico colaborativo prospectivo e multicêntrico em todo o país sobre o trióxido de arsênico (ATO) combinado com quimioterapia para o estágio 4/m NB (NCT03503864). Os regimes NB comumente usados ​​na China, bem como os regimes RCOJEC e MSKCC-N5 reconhecidos internacionalmente. Além disso, o regime da ATO demonstra uma menor incidência de efeitos colaterais tóxicos, fornecendo condições favoráveis ​​para a terapia de consolidação subsequente e contribuindo para a sobrevivência a longo prazo de pacientes com neuroblastoma de alto risco (HR-NB). No entanto, na prática clínica, descobrimos que algumas crianças responderam mal à quimioterapia de indução combinada da ATO, com lesões persistindo ou progredindo e recorrentes, se desenvolvendo gradualmente em casos refratários durante a quimioterapia de indução. Estudos mostram que a resistência primária/adquirida no NB está relacionada à diversidade clonal de alta frequência que emerge gradualmente com a quimioterapia.

Com o avanço da tecnologia de medicina de precisão e uma pesquisa aprofundada sobre as vias de sinalização, descobrimos que a via de sinalização do RAS-MAPK desempenha um papel importante na regulação da proliferação e diferenciação celular, e essa via é ativada anormalmente em vários tumores. A literatura relata que 78% do NB refratário/recorrente possui mutações ativadoras na via RAS-MAPK, sugerindo uma estreita associação entre essa via e NB refratário/recorrente. Além disso, em algumas linhas celulares tumorais, a ATO pode causar regulação positiva da via MAPK, o que pode ser a razão da baixa eficácia da ATO em algumas crianças HR-NB e sugere a necessidade de combinar inibidores de MAPK em regimes de quimioterapia de indução de conteúdo de Ato. Estudos mostraram que, na linha celular APL, as células primárias NB4 e APL, os inibidores de MAPK (MEK) (PD98059 e PD184352) aumentam a apoptose em células tratadas com ATO, inibindo a inibição de ERK1/2 a jusante, e a fosforlação, indicando que a combinação de Ato com MAPK inibidor de inibição pode pode

Estudos clínicos mostram que os inibidores de MAPK de agente único geralmente têm baixa eficácia no tratamento de tumores avançados ou refratários. Estudos descobriram que em linhas celulares NB mutantes de Ras-Mapk dependentes de ALK, os inibidores da MAPK podem ativar a via pró-câncer PI3K-AKT através da subunidade relacionada ao complexo MTORC2 SIN1 e, portanto, o trametinibe inibidor de MAPK não pode invocar o crescimento de NB dependente de alces em modelos de mouse. Estudos anteriores descobriram que a ATO pode regulamentar diminuir a via PI3K-AKT em vários tumores, e descobrimos através da tecnologia de proteômica quantitativa não rótula que o tratamento ATO da linha de células NB SK-n-BE (2) também pode causar regulação negativa dessa via. Em resumo, propomos a combinação da ATO com os inibidores da MAPK, com o objetivo de usar inibidores de MAPK para neutralizar os efeitos adversos da ATO ativando a via MAPK, enquanto a ATO inibe a ativação da via PI3K-AKT causada por inibidores de MAPK, inibindo assim a crescimento tumoral.

À medida que a quimioterapia avança, as células tumorais acumulam gradualmente os danos ao DNA sob pressão de quimioterapia, levando a uma maior probabilidade de mutações genéticas e evolução clonal associada ao mau prognóstico, aumentando a probabilidade de resistência a medicamentos; Estudos mostram que a resistência primária/adquirida no NB também está relacionada à diversidade clonal de alta frequência que gradualmente emerge com quimioterapia; Sob a pressão seletiva de medicamentos quimioterapêuticos, células com características resistentes a medicamentos se expandem gradualmente e enriquecem e gradualmente dominam; Quanto posterior o tempo de remissão durante a quimioterapia de indução em pacientes com NB, pior o prognóstico; Estudos mostram que pacientes com doença residual mínima residual da medula óssea (MRD) inicial que permanecem positivos após 4 cursos de quimioterapia têm uma taxa de recorrência significativamente maior do que aqueles que se tornam negativos (74,1% vs. 33,3%), e a sobrevivência livre de eventos tem significância estatística; e a cirurgia radical realizada após o 3º ou 4º curso de quimioterapia de indução de acordo com o consenso e os regimes de grupo cooperativo convencional também podem ser um dos fatores de risco potenciais que promovem a disseminação e metástase das células tumorais NB; Portanto, optamos por adicionar o trametinibe à sequência de medicação a partir do 5º curso da quimioterapia de indução, para um total de 5 cursos de medicamentos combinados (os cursos da quimioterapia de indução). A eficácia e a segurança da estratégia combinada de medicamentos acima precisam ser verificados por meio de estudos clínicos colaborativos multicêntricos, e esperamos que esse regime de medicamentos combinado possa melhorar o status do tratamento e o prognóstico do HR-NB, um tumor refratário.

Com base na base teórica acima, a combinação de inibidores da via MAPK com ATO tem um efeito sinérgico e esperamos que o novo regime de adicionar o trametinibe do inibidor da via MAPK ao regime de quimioterapia combinado da ATO original possa melhorar a CRR. Portanto, este estudo tem como objetivo usar o CRR na EOI da ATO combinada de quimioterapia e inibidor da via de sinalização MAPK (por exemplo. trametinibe) no tratamento do estágio 4/m NB como o principal objetivo da pesquisa. O CRR geral da EOI para o estágio 4/m NB, tanto nacional quanto internacionalmente, servirá como um controle externo para avaliar a eficácia clínica e a segurança da quimioterapia combinada com ATO, mais o inibidor da via MAPK durante a fase de quimioterapia de indução do estágio 4/m NB.