Trioxyde d'arsenic avec inhibiteurs de MAPK et chimiothérapie pour le neuroblastome de stade 4 / m

Le neuroblastome (NB) est la tumeur solide extracrânienne la plus courante chez les enfants. Depuis 2018, nous avons dirigé une étude clinique collaborative multicentrique prospective et à l'échelle nationale sur le trioxyde d'arsenic (ATO) combinée à la chimiothérapie pour le taux de réponse objectif (ORR) et le taux de rémission complet (CRR) à la fin de l'induction (EOI) pour le régime de chimiothérapie significativement plus élevé pour le régénieur de chimiothérapie ATO-Combin Des régimes NB couramment utilisés en Chine, ainsi que les régimes RCOJEC et MSKCC-N5 reconnus internationalement. De plus, le régime ATO démontre une incidence plus faible des effets secondaires toxiques, fournissant des conditions favorables pour la thérapie de consolidation ultérieure et contribuant à la survie à long terme des patients de neuroblastome à haut risque (HR-NB). Cependant, dans la pratique clinique, nous avons constaté que certains enfants réagissaient mal à la chimiothérapie d'induction combinée à l'ATO, avec des lésions persistant ou progressant et récurrentes, se transformant progressivement en cas réfractaires pendant la chimiothérapie d'induction. Des études montrent que la résistance primaire / acquise dans la NB est liée à la diversité clonale haute fréquence qui émerge progressivement avec la chimiothérapie.

Avec l'avancement de la technologie de la médecine de précision et des recherches approfondies sur les voies de signalisation, nous avons constaté que la voie de signalisation RAS-MAPK joue un rôle important dans la régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaire, et cette voie est anormalement activée dans diverses tumeurs. La littérature rapporte que 78% des NB réfractaires / récurrents ont des mutations activatrices dans la voie RAS-MAPK, suggérant une association étroite entre cette voie et NB réfractaire / récurrent. De plus, dans certaines lignées cellulaires tumorales, l'ATO peut provoquer une régulation positive de la voie MAPK, ce qui peut être la raison de la mauvaise efficacité de l'ATO chez certains enfants HR-NB et suggère la nécessité de combiner les inhibiteurs de MAPK dans les régimes de chimiothérapie d'induction contenant de l'ATO. Des études ont montré que dans la lignée cellulaire APL NB4 et les cellules primaires APL, les inhibiteurs de MAPK (MEK) (PD98059 et PD184352) améliorent l'apoptose dans les cellules traitées à l'ATO en inhibant l'ERK1 / 2 en aval et une mauvaise phosphorylation, ce qui indique que la combinaison de l'ATO avec les inhibiteurs de MAPK peut améliorer l'efficacité.

Des études cliniques montrent que les inhibiteurs de MAPK à agent unique ont souvent une mauvaise efficacité dans le traitement des tumeurs avancées ou réfractaires. Des études ont montré que dans les lignées cellulaires NB mutantes RAS-MAPK dépendantes d'ALK, les inhibiteurs de MAPK peuvent activer la voie pro-cancer PI3K-AKT à travers la sous-unité MTORC2 liée à la sous-unité SIN1, et donc le tramétinib inhibiteur de MAPK ne peut pas inhiber la croissance du NB dépendant de l'ALK dans les modèles de souris. Des études antérieures ont montré que l'ATO peut réguler à la baisse la voie PI3K-AKT dans diverses tumeurs, et nous avons trouvé par la technologie de protéomique quantitative non étiquetée que le traitement ATO de la lignée cellulaire NB SK-N-Be (2) peut également provoquer une régulation négative de cette voie, et des études ont montré que l'ATO peut inhiber l'activité du complexe MTORC2 dans cette voie. En résumé, nous proposons de combiner l'ATO avec les inhibiteurs de MAPK, dans le but d'utiliser des inhibiteurs MAPK pour contrer les effets négatifs de l'activation de l'ATO de la voie MAPK, tandis que l'ATO inhibe l'activation de la voie tumorale PI3K-AKT provoquée par les inhibiteurs de MAPK, inhibant ainsi conjointement.

Au fur et à mesure que la chimiothérapie progresse, les cellules tumorales accumulent progressivement les dommages à l'ADN sous pression de chimiothérapie, conduisant à une probabilité plus élevée de mutations génétiques et à l'évolution clonale associée à un mauvais pronostic, augmentant la probabilité de résistance au médicament; Des études montrent que la résistance primaire / acquise dans la NB est également liée à la diversité clonale haute fréquence qui émerge progressivement avec la chimiothérapie; Sous la pression sélective des médicaments chimiothérapeutiques, les cellules présentant des caractéristiques résistantes aux médicaments se développent progressivement et se réduisent et dominent progressivement; Plus le temps de rémission pendant la chimiothérapie d'induction chez les patients NB, plus le pronostic est pire; Des études montrent que les patients atteints de la positivité résiduelle minimale de la moelle osseuse (MRD) qui restent positifs après 4 cours de chimiothérapie ont un taux de récidive significativement plus élevé que ceux qui deviennent négatifs (74,1% contre 33,3%), et la survie sans événement a une signification statistique; et la chirurgie radicale effectuée après le 3e ou le 4e cours de la chimiothérapie d'induction selon le consensus et les schémas de groupe coopératifs traditionnels peuvent également être l'un des facteurs de risque potentiels favorisant la diffusion et les métastases des cellules tumorales NB; Par conséquent, nous avons choisi d'ajouter du trametinib à la séquence de médicaments à partir du 5e cours de chimiothérapie d'induction, pour un total de 5 cours de médicaments combinés (les 5e à 9e parcours de chimiothérapie d'induction). L'efficacité et la sécurité de la stratégie de médicaments combinées ci-dessus doivent être vérifiées davantage par le biais d'études cliniques collaboratives multicentriques, et nous nous attendons à ce que ce régime de médicaments combiné puisse améliorer l'état de traitement et le pronostic de HR-NB, une tumeur réfractaire.

Sur la base de la base théorique ci-dessus, la combinaison des inhibiteurs de la voie MAPK avec ATO a un effet synergique, et nous nous attendons à ce que le nouveau régime d'ajout de l'inhibiteur de la voie MAPK trametinib au régime de chimiothérapie combiné ATO d'origine puisse améliorer le CRR. Par conséquent, cette étude vise à utiliser le CRR à l'EOI de l'ATO combinée chimiothérapie et inhibiteur de la voie de signalisation MAPK (par exemple. trametinib) dans le traitement de 4 / m stade NB comme objectif de recherche principal. Le CRR global à l'EOI pour 4 / m nb, à la fois au niveau national et international, servira de contrôle externe pour évaluer l'efficacité clinique et l'innocuité de la chimiothérapie ato-combinée plus l'inhibiteur de la voie de signalisation MAPK pendant la phase de chimiothérapie d'induction de 4 / m stade NB.