Arsen trioksid med MAPK -hemmere og cellegift for trinn 4/M neuroblastom

Neuroblastoma (NB) er den vanligste ekstrakranielle faste svulsten hos barn. Siden 2018 har vi ledet en prospektiv, landsomfattende klinisk studie av multisenteret om arsen trioxide (ATO) kombinert med cellegift for 4/m trinn NB (NCT03503864). Resultatene indikerer at den er en god del av dem som er mulig for å gjøre det som er mulig for å gjøre det som er objektivt (ORR). De ofte brukte NB-regimene i Kina, så vel som de internasjonalt anerkjente RCOJEC- og MSKCC-N5-regimene. I tillegg demonstrerer ATO-regimet en lavere forekomst av toksiske bivirkninger, og gir gunstige forhold for påfølgende konsolideringsterapi og bidrar til langvarig overlevelse av høyrisiko neuroblastoma (HR-NB) pasienter. I klinisk praksis fant vi imidlertid at noen barn reagerte dårlig på ATO kombinert induksjon cellegift, med lesjoner vedvarende eller fremskritt og tilbakevendende, gradvis utviklet til ildfaste tilfeller under induksjon cellegift. Studier viser at primær/ervervet resistens i NB er relatert til høyfrekvensklonalt mangfold som gradvis dukker opp med cellegift.

Med fremme av presisjonsmedisinsteknologi og grundig forskning på signalveier, fant vi Ras-MAPK-signalveien spiller en viktig rolle i reguleringen av celleproliferasjon og differensiering, og denne banen er unormalt aktivert i forskjellige svulster. Litteratur rapporterer at 78% av ildfaste/tilbakevendende NB har aktiverende mutasjoner i Ras-MAPK-banen, noe som antyder en nær sammenheng mellom denne banen og ildfast/tilbakevendende NB. I noen tumorcellelinjer kan ATO i noen tumorcellelinjer forårsake oppregulering av MAPK-banen, noe som kan være årsaken til den dårlige effekten av ATO hos noen HR-NB-barn og antyder nødvendigheten av å kombinere MAPK-hemmere i ATO-holdige induksjonskjemoterapi-regimer. Studier har vist at i APL-cellelinje NB4 og APL primærceller, forbedrer MAPK (MEK) hemmere (PD98059 og PD184352) apoptose i ATO-behandlede celler ved å hemme nedstrøms ERK1/2 og dårlig fosforylering.

Kliniske studier viser at MAPK-hemmere med en agent ofte har dårlig effektivitet i behandlingen av avanserte eller ildfaste svulster. Studier har funnet at i ALK-avhengige Ras-MAPK-mutante Nb-cellelinjer, kan MAPK-hemmere aktivere den pro-kreft PI3K-AKT-banen gjennom den mTORC2-kompleksrelaterte underenhetens SIN1, og dermed kan MAPK-hemmer trametinib ikke hemme veksten av ALK-avhengig NB i musemodeller. Tidligere studier har funnet at ATO kan nedregulere PI3K-Akt-banen i forskjellige svulster, og vi har funnet gjennom ikke-etikett kvantitativ proteomikkteknologi at ATO-behandling av NB-cellelinjen SK-N-Be (2) også kan forårsake nedregulering av denne banen, og studier har vist at ATO kan hemme aktiviteten til Mtorc2-komplekset. Oppsummert foreslår vi å kombinere ATO med MAPK-hemmere, med sikte på å bruke MAPK-hemmere for å motvirke de bivirkningene av ATO som aktiverer MAPK-banen, mens ATO hemmer aktiveringen av PI3K-AKT-banen forårsaket av MAPK-hemmere, og derved i fellesinhibitering av tumorvekst.

Når cellegift utvikler seg, akkumulerer tumorceller gradvis DNA -skade under cellegifttrykk, noe som fører til en høyere sannsynlighet for genmutasjoner og klonal evolusjon assosiert med dårlig prognose, noe som øker sannsynligheten for medikamentresistens; Studier viser at primær/ervervet resistens i NB også er relatert til høyfrekvent klonalt mangfold som gradvis dukker opp med cellegift; Under det selektive trykket av kjemoterapeutiske medikamenter, utvides celler med medikamentresistente egenskaper gradvis og beriker, og dominerer gradvis; Jo senere remisjonstid under induksjon cellegift hos NB -pasienter, desto verre er prognosen; Studier viser at pasienter med innledende benmargsminimal restsykdom (MRD) positivitet som forblir positive etter 4 kurs med cellegift har en betydelig høyere tilbakefallshastighet enn de som blir negative (74,1% mot 33,3%), og den hendelsesfrie overlevelsen har statistisk betydning; og radikal kirurgi utført etter det 3. eller fjerde induksjonskjemoterapi i henhold til konsensus og mainstream kooperative gruppestyrer kan også være en av de potensielle risikofaktorene som fremmer formidling og metastase av NB -tumorceller; Derfor valgte vi å legge trametinib til medisineringssekvensen fra det 5. induksjonskjemoterapi, for totalt 5 kurs med kombinert medisinering (5. til 9. kurs for induksjon cellegift). Effektiviteten og sikkerheten til ovennevnte kombinerte medisineringsstrategi må verifiseres videre gjennom multisenters samarbeidende kliniske studier, og vi forventer at dette kombinerte medisineringsregimet kan forbedre behandlingsstatusen og prognosen for HR-NB, en ildfast tumor.

Basert på det ovennevnte teoretiske grunnlaget, har kombinasjonen av MAPK -traséinhibitorer med ATO en synergistisk effekt, og vi forventer at det nye regimet for å tilsette MAPK -traséinhibitoren trametinib til det originale ATO -kombinerte cellegiftregimet kan forbedre CRR. Derfor har denne studien som mål å bruke CRR ved EOI av ATO kombinert cellegift og MAPK -signalveiinhibitor (for eksempel. trametinib) i behandlingen av 4/m stadium NB som hovedforskningsmål. Den samlede CRR ved EOI for 4/M stadium NB, både innenlands og internasjonalt, vil tjene som en ekstern kontroll for å vurdere den kliniske effekten og sikkerheten til ATO-kombinert cellegift pluss MAPK-signalveieninhibitoren under induksjonens cellegiftfase på 4/M trinn NB.