アルファ細胞からベータ細胞へのコミュニケーションによるインスリン抵抗性への適応とインスリン分泌の役割 (UPGRADE)
健康と疾患におけるアルファ細胞からベータ細胞へのコミュニケーション
α細胞からのグルカゴン分泌は、長い間主に拮抗調節機構として見なされてきました - 例えば、血糖値が機能を損なうレベルまで低下するのを防ぐ役割を持つ物質として。 私たちの研究グループは、他の研究者とともに、α細胞のより複雑な役割を特定し始めており、グルカゴンがいつ、どのように血糖値に影響を与えるかについて疑問を提起しています。 この提案は、前臨床研究におけるヒト膵島およびヒト被験者におけるトランスレーショナル研究を通じて、α細胞からのプログルカゴンペプチド分泌と、これがβ細胞機能および糖耐性に与える影響を詳細に説明することを目指しています。
このプロトコル登録は、NIH助成金の目的2について記述しており、2つの研究集団と個別のプロトコルを含みますが、共通の疑問に対処します。 助成金の目的3は別の仮説に焦点を当てており、目的2とは別個に実施および発表されます。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
被験者は、病歴、薬物使用歴、血液検査についてスクリーニングを受け、適格と判断された場合は研究参加を提案されます。 研究参加期間は、予約の空き状況によって約4〜5週間続きます。
目的2A：各参加者は、実験的インスリン抵抗性の前後における空腹時グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）作用の効果をテストするために、5時間の高血糖クランプ手順を2回受けます。 内因性プログルカゴンペプチド（グルカゴンおよびGLP-1）がインスリン分泌を刺激する効果は、グルコース輸液中にGLP-1受容体拮抗剤エキセンディン-9（Ex-9）を用いた遮断によって評価されます。 インスリン分泌実験は、インスリン抵抗性誘発の前後に繰り返し行われます。 インスリン抵抗性を誘発するために、被験者はデキサメタゾンを投与されます。これは合成糖質コルチコイドであり、公表された研究および当グループによる予備研究において、インスリン感受性を約30％低下させることが示されています。
目的2B：この研究では、肥満を有する非糖尿病被験者を募集します。 彼らは、インスリン分泌を測定するための高血糖クランプを用いた3時間の手順と、インスリン感受性を測定するための高インスリン・正常血糖クランプを用いた2回の検査を受けます。 この手順は2回実施され、1回は対照として高血糖時に生理食塩水を投与し、もう1回はGLP-1受容体作用の役割を決定するために高血糖時にエキセンディン-9を投与します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Johanna Johnson, MS
- 電話番号：919-660-6766
- メール：johanna.johnson@duke.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Alyssa Sudnick, MS
- 電話番号：919-660-6769
- メール：alyssa.sudnick@duke.edu
研究場所
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27705
- 募集
- Duke Center for Living
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コンタクト：
- Johanna Johnson, MS
- 電話番号：919-660-6766
- メール：johanna.johnson@duke.edu
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主任研究者：
- David D'Alessio, MD
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コンタクト：
- Alyssa Sudnick, MS
- 電話番号：919-660-6769
- メール：alyssa.sudnick@duke.edu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
目的2A： 対象基準：
- 年齢18～45歳
- 体格指数（BMI）＜27.0
- スクリーニング時に測定した空腹時血糖値≦95mg/dLまたはHbA1c値≦5.8%
除外基準：
- 活動性疾患：例：活動性感染症、炎症性疾患、神経変性疾患、または精神疾患
- 糖尿病または膵炎の既往歴
- 心臓、胃腸、腎臓、肝臓疾患の既往歴
- 一等親以内の糖尿病の家族歴
- 腎機能不全（eGFR＜60mL/kg/min）
- スクリーニング時に測定した貧血（ヘマトクリット＜34%）
- 妊娠中の女性
- 糖代謝または消化管機能に影響を与える日常的な薬剤の服用（グルココルチコイド、向精神薬、麻薬、メトクロプラミド）
- 皮膚テストで判定された研究ペプチドへの明らかな感受性
目的2B： 対象基準：
- 年齢35～60歳
- 体格指数（BMI）27.0～35.0
- スクリーニング時に測定した空腹時血糖値＜125mg/dLまたはHbA1c値＜6.5%
除外基準：
- 活動性疾患：例：活動性感染症、炎症性疾患、神経変性疾患、または精神疾患
- 糖尿病または膵炎の既往歴
- 心臓、胃腸、腎臓、肝臓疾患の既往歴
- 一等親以内の糖尿病の家族歴
- 腎機能不全（eGFR＜60mL/kg/min）
- スクリーニング時に測定した貧血（ヘマトクリット＜34%）
- 妊娠中の女性
- 糖代謝または消化管機能に影響を与える日常的な薬剤の服用（グルココルチコイド、向精神薬、麻薬、メトクロプラミド）
- 皮膚テストで判定された研究ペプチドへの明らかな感受性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：目的2A：GLP-1受容体遮断の有無におけるグルコース刺激インスリン分泌
目的2A: 各被験者は90分のウォッシュアウトを挟んだ連続的高血糖クランプを伴う5時間の実験を受ける。血糖値は20%ブドウ糖の静脈内投与により上昇させ、空腹時血糖値より2.5-3.0 mM高いレベルで90分間安定に維持される。ウォッシュアウト後、2回目と同一の高血糖クランプが実施される。被験者はクランプ中に生理食塩水またはエクセンディン-9（600 pmol/kg/分）を投与される；10名の被験者では生理食塩水/クランプが最初に、10名の被験者ではエクセンディン-9/クランプが最初に実施され；順序は無作為に割り当てられる。 介入: ここでの介入は、エクセンディン-9の有無による実験的高血糖である |
目標2Aの被験者は、両方の実験日にエキセンディン-9を投与され、2回目の実験日の1週間前からデキサメタゾンを投与されます。 目標2Bの被験者は、2回の実験日のうち1回でエキセンディン-9を投与されます。 |
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アクティブコンパレータ：グルコース刺激によるインスリン分泌（GLP-1受容体遮断の有無に関わらず）とインスリン抵抗性
目的2A：被験者は、5時間のグルコースクランプ研究を再度実施する前に、インスリン抵抗性を誘発するため、デキサメタゾン6 mgを1日1回、7日間投与されます。 グルコースと生理食塩水およびエクセンディン-9の注入は、最初の研究と同様に行われます。 介入：このアームにおける介入は、デキサメタゾン治療によるインスリン抵抗性の誘発です。 |
目標2Aの被験者は、両方の実験日にエキセンディン-9を投与され、2回目の実験日の1週間前からデキサメタゾンを投与されます。 目標2Bの被験者は、2回の実験日のうち1回でエキセンディン-9を投与されます。 |
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プラセボコンパレーター：目的2B：グルコース刺激インスリン分泌とインスリン感受性
目的2B：各被験者は3時間の実験を行い、空腹時血糖値より2.5-3.0mM高いレベルでの90分間の高血糖クランプに続き、60分間の高インスリン（80単位/平方メートル体表面積/分）、正常血糖クランプを実施します。
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デキサメタゾン 6 mg 1日1回
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アクティブコンパレータ：目的2B: GLP-1受容体遮断下におけるグルコース刺激インスリン分泌とインスリン感受性
目的2B：被験者は同じ高血糖クランプを受けるが、エクセンディン-9（600 pmol/kg/分）の注入を併用する。 エクセンディン-9の注入は、対照群と同様に行われる次の高インスリンクランプの前に中止される。 目的2Bにおけるエクセンディン-9の有無による被験者の割り当てはランダム化される。 介入：本研究における介入は、実験的高血糖時のエクセンディン-9の投与である。 |
目標2Aの被験者は、両方の実験日にエキセンディン-9を投与され、2回目の実験日の1週間前からデキサメタゾンを投与されます。 目標2Bの被験者は、2回の実験日のうち1回でエキセンディン-9を投与されます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インスリン分泌
時間枠：目的2Aおよび2Bに参加する被験者において、研究の両日においてインスリン分泌率が測定されます。研究は4～5週間にわたって実施されます
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高血糖クランプ中に採取した血漿サンプルから測定されたC-ペプチド濃度のデコンボリューションから、インスリン分泌率が計算されます。
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目的2Aおよび2Bに参加する被験者において、研究の両日においてインスリン分泌率が測定されます。研究は4～5週間にわたって実施されます
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インスリン分泌（エキセンディン-9の有無による）：目的2Aおよび2B
時間枠：4～5週間
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Cペプチドのデコンボリューションから導出されるインスリン分泌率は、インスリン分泌の主要な評価項目となります。 この測定値は、目的2Aにおいて被験者内で比較され、各日における生理食塩水とエキセンディン-9クランプの間の差が、空腹時GLP-1受容体を介したインスリン分泌の測定値として使用されます。 プラセボ研究とデキサメタゾン研究間のGLP-1受容体を介したインスリン分泌の比較は、インスリン抵抗性の影響を決定するために使用されます。 インスリン分泌率は、目的2Bにおいても被験者内で比較されます。 ここでは、生理食塩水を用いた研究日とエキセンディン-9を用いた研究日の2つの異なる研究日が使用されます。 |
4～5週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インスリン感受性：目的2B
時間枠：目的2Bに参加する被験者において、高インスリンクランプ法を用いてインスリン感受性を測定します。この測定は、それぞれ2日間にわたる研究期間中に行われます。2回の実験は4～5週間の期間内に完了します。
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目的2Bの対象者において、高インスリン・正常血糖クランプ法を用いて直接的にインスリン感受性を測定します。
血糖値を4-5 mMに維持するために必要なグルコース注入速度を、定常状態の血漿インスリン値で除した値を、インスリン感受性の指標として使用します。
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目的2Bに参加する被験者において、高インスリンクランプ法を用いてインスリン感受性を測定します。この測定は、それぞれ2日間にわたる研究期間中に行われます。2回の実験は4～5週間の期間内に完了します。
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：David D'Alessio, MD、Duke University
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Ryan AS, Muller DC, Elahi D. Sequential hyperglycemic-euglycemic clamp to assess beta-cell and peripheral tissue: studies in female athletes. J Appl Physiol (1985). 2001 Aug;91(2):872-81. doi: 10.1152/jappl.2001.91.2.872.
- Jensen DH, Aaboe K, Henriksen JE, Volund A, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T. Steroid-induced insulin resistance and impaired glucose tolerance are both associated with a progressive decline of incretin effect in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 May;55(5):1406-16. doi: 10.1007/s00125-012-2459-7.
- Salehi M, Vahl TP, D'Alessio DA. Regulation of islet hormone release and gastric emptying by endogenous glucagon-like peptide 1 after glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4909-16. doi: 10.1210/jc.2008-0605. Epub 2008 Sep 30.
- Gray SM, Goonatilleke E, Emrick MA, Becker JO, Hoofnagle AN, Stefanovski D, He W, Zhang G, Tong J, Campbell J, D'Alessio DA. High Doses of Exogenous Glucagon Stimulate Insulin Secretion and Reduce Insulin Clearance in Healthy Humans. Diabetes. 2024 Mar 1;73(3):412-425. doi: 10.2337/db23-0201.
- Salehi M, Aulinger B, Prigeon RL, D'Alessio DA. Effect of endogenous GLP-1 on insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1330-7. doi: 10.2337/db09-1253. Epub 2010 Mar 9.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- Pro00116631
- R01DK142423 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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