Papel de la Comunicación entre Células Alfa y Beta para Adaptar la Secreción de Insulina a la Resistencia a la Insulina. (UPGRADE)
Comunicación de las Células Alfa a las Beta en la Salud y la Enfermedad
La secreción de glucagón de las células α se ha considerado durante mucho tiempo principalmente como un mecanismo contrarregulador, por ejemplo, un agente con la función de evitar que el azúcar en sangre disminuya a niveles que comprometan la función. Nuestro grupo, junto con otros investigadores, ha comenzado a identificar un papel mucho más complejo para las células α, lo que plantea preguntas sobre cuándo y cómo el glucagón puede influir en los niveles de glucosa en sangre. Esta propuesta busca detallar la secreción del péptido proglucagón de las células α y el impacto que esto tiene en la función de las células β y la tolerancia a la glucosa, en estudios preclínicos de islotes humanos y estudios traslacionales en sujetos humanos.
Este registro de protocolo describe el Objetivo 2 de esta subvención del NIH, que involucra 2 poblaciones de estudio y protocolos separados pero aborda una pregunta común. El Objetivo 3 de la subvención se centra en una hipótesis separada y se llevará a cabo y publicará por separado del Objetivo 2.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los sujetos se someterán a un cribado de antecedentes médicos, uso de medicamentos y análisis de sangre; aquellos que cumplan los criterios podrán participar en el estudio. La participación en el estudio durará aproximadamente 4-5 semanas dependiendo de la disponibilidad de citas.
Objetivo 2A: Cada participante se someterá a dos procedimientos de clamp hiperglucémico de 5 horas para evaluar el efecto de la acción del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) en ayunas antes y después de la inducción de resistencia a la insulina. El efecto de los péptidos endógenos del proglucagón (glucagón y GLP-1) para estimular la secreción de insulina se determinará mediante el bloqueo del receptor de GLP-1 con el antagonista exendina-9 (Ex-9) durante las infusiones de glucosa. Los experimentos de secreción de insulina se repetirán antes y después de la inducción de resistencia a la insulina. Para inducir resistencia a la insulina, los sujetos tomarán dexametasona, un glucocorticoide sintético que, según estudios publicados y un estudio piloto de nuestro grupo, reduce la sensibilidad a la insulina en aproximadamente un 30%.
Objetivo 2B: Este estudio reclutará sujetos no diabéticos con obesidad. Se les estudiará en dos ocasiones utilizando un procedimiento de 3 horas con un clamp hiperglucémico para medir la secreción de insulina, seguido de un clamp hiperinsulinémico euglucémico para medir la sensibilidad a la insulina. Este procedimiento se realizará 2 veces: una vez con infusión de solución salina durante la hiperglucemia como control, y una vez con administración de exendina-9 durante la hiperglucemia para determinar el papel de la acción del receptor de GLP-1.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Johanna Johnson, MS
- Número de teléfono: 919-660-6766
- Correo electrónico: johanna.johnson@duke.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Alyssa Sudnick, MS
- Número de teléfono: 919-660-6769
- Correo electrónico: alyssa.sudnick@duke.edu
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Reclutamiento
- Duke Center for Living
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Contacto:
- Johanna Johnson, MS
- Número de teléfono: 919-660-6766
- Correo electrónico: johanna.johnson@duke.edu
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Investigador principal:
- David D'Alessio, MD
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Contacto:
- Alyssa Sudnick, MS
- Número de teléfono: 919-660-6769
- Correo electrónico: alyssa.sudnick@duke.edu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Objetivo 2A: Criterios de Inclusión:
- Edad 18-45
- Índice de Masa Corporal (IMC) < 27.0
- Glucosa plasmática en ayunas ≤ 95 mg/dL o valor de HbA1c ≤ 5.8% medido en la visita de cribado
Criterios de Exclusión:
- Enfermedad médica activa: p.ej. trastornos infecciosos, inflamatorios, neurodegenerativos o de salud mental activos
- Antecedentes personales de diabetes o pancreatitis
- Antecedentes personales de enfermedad cardíaca, gastrointestinal, renal o hepática
- Antecedentes familiares inmediatos de diabetes
- Insuficiencia renal (TFGe < 60 mL/kg/min)
- Anemia (hematocrito < 34%) medido en la visita de cribado
- Mujeres embarazadas
- Consumo diario de medicamentos que alteren el metabolismo de la glucosa o la función gastrointestinal (glucocorticoides, psicotrópicos, narcóticos, metoclopramida)
- Sensibilidad aparente al péptido del estudio determinada por la prueba cutánea
Objetivo 2B: Criterios de Inclusión:
- Edad 35-60
- Índice de Masa Corporal (IMC) 27.0-35
- Glucosa plasmática en ayunas < 125 mg/dL o valor de HbA1c < 6.5% medido en la visita de cribado
Criterios de Exclusión:
- Enfermedad médica activa: p.ej. trastornos infecciosos, inflamatorios, neurodegenerativos o de salud mental activos
- Antecedentes personales de diabetes o pancreatitis
- Antecedentes personales de enfermedad cardíaca, gastrointestinal, renal o hepática
- Antecedentes familiares inmediatos de diabetes
- Insuficiencia renal (TFGe < 60 mL/kg/min)
- Anemia (hematocrito < 34%) medido en la visita de cribado
- Mujeres embarazadas
- Consumo diario de medicamentos que alteren el metabolismo de la glucosa o la función gastrointestinal (glucocorticoides, psicotrópicos, narcóticos, metoclopramida)
- Sensibilidad aparente al péptido del estudio determinada por la prueba cutánea
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Objetivo 2A: Secreción de insulina estimulada por glucosa con y sin bloqueo del receptor de GLP-1
Objetivo 2A: Cada sujeto realizará un experimento de 5 horas con clamp hiperglucémicos secuenciales separados por un período de lavado de 90 minutos. La glucosa en sangre se aumentará mediante una infusión intravenosa (IV) de dextrosa al 20% y se mantendrá estable a un nivel de 2.5-3.0 mM por encima de la glucosa en ayunas durante 90 minutos. Tras el período de lavado, se realizará un segundo clamp hiperglucémico idéntico. Los sujetos recibirán solución salina o exendina-9 (600 pmol/kg/min) durante los clamps; en 10 sujetos la solución salina/clamp será primero y en 10 sujetos la exendina-9/clamp será primero; los órdenes se asignarán aleatoriamente. Intervención: Las intervenciones aquí son la hiperglucemia experimental con y sin exendina-9 |
Los sujetos del Objetivo 2A recibirán exendina-9 en ambos días experimentales y dexametasona durante una semana antes de su segundo día experimental. Los sujetos del Objetivo 2B recibirán exendina-9 en uno de sus dos días experimentales. |
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Comparador activo: Secreción de insulina estimulada por glucosa con o sin bloqueo del receptor de GLP-1 y resistencia a la insulina
Objetivo 2A: Los sujetos serán tratados con 6 mg de dexametasona una vez al día durante 7 días para inducir resistencia a la insulina antes de repetir el estudio de clamp glucémico de 5 horas. La infusión de glucosa con solución salina y exendina-9 se realizará de forma idéntica al primer estudio. Intervención: La intervención en este brazo es la inducción de resistencia a la insulina con tratamiento de dexametasona. |
Los sujetos del Objetivo 2A recibirán exendina-9 en ambos días experimentales y dexametasona durante una semana antes de su segundo día experimental. Los sujetos del Objetivo 2B recibirán exendina-9 en uno de sus dos días experimentales. |
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Comparador de placebos: Objetivo 2B: Secreción de insulina estimulada por glucosa y sensibilidad a la insulina
Objetivo 2B: Cada sujeto tendrá un experimento de 3 horas con una pinza hiperglucémica de 90 minutos a un nivel de 2,5-3,0 mM por encima de la glucosa en ayunas, seguida de una pinza euglucémica hiperinsulinémica (80 unidades/metro cuadrado de superficie corporal/minuto) de 60 minutos.
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Dexametasona 6 mg diarios
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Comparador activo: Objetivo 2B: Secreción de insulina estimulada por glucosa con bloqueo del receptor de GLP-1 y sensibilidad a la insulina
Objetivo 2B: Los sujetos tendrán una pinza hiperglucémica idéntica pero con infusión de exendina-9 (600 pmol/kg/min). La infusión de exendina-9 se detendrá antes de la siguiente pinza hiperinsulinémica que se realizará de forma idéntica al brazo de control. La asignación de sujetos en el Objetivo 2B al estudio con y sin exendina-9 será aleatoria. Intervención: La intervención en este estudio es la administración de exendina-9 durante la hiperglucemia experimental. |
Los sujetos del Objetivo 2A recibirán exendina-9 en ambos días experimentales y dexametasona durante una semana antes de su segundo día experimental. Los sujetos del Objetivo 2B recibirán exendina-9 en uno de sus dos días experimentales. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Secreción de insulina
Periodo de tiempo: Las tasas de secreción de insulina se medirán en ambos días del estudio en sujetos que participen en los Objetivos 2A y 2B. Los estudios se completarán durante un período de 4-5 semanas
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Las tasas de secreción de insulina se calcularán a partir de la deconvolución de las concentraciones de péptido C medidas en muestras de plasma tomadas durante los clamp hiperglucémicos.
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Las tasas de secreción de insulina se medirán en ambos días del estudio en sujetos que participen en los Objetivos 2A y 2B. Los estudios se completarán durante un período de 4-5 semanas
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Secreción de insulina con y sin exendina-9: Objetivos 2A y 2B
Periodo de tiempo: 4-5 semanas
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Las tasas de secreción de insulina derivadas de la deconvolución del péptido C serán el resultado principal para la secreción de insulina. Esta medida se comparará dentro de los sujetos en el Objetivo 2A con la diferencia entre las pinzas de solución salina y exendina-9 en cada día utilizada como medida de la secreción de insulina mediada por el receptor de GLP-1 en ayunas. La comparación de la secreción de insulina mediada por el receptor de GLP-1 entre los estudios con placebo y dexametasona se utilizará para determinar el efecto de la resistencia a la insulina. Las tasas de secreción de insulina también se compararán dentro de los sujetos en el Objetivo 2B. Aquí se utilizarán los dos días de estudio diferentes, uno con solución salina y otro con exendina-9. |
4-5 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sensibilidad a la insulina: Objetivo 2B
Periodo de tiempo: La sensibilidad a la insulina se medirá en los sujetos que participen en el Objetivo 2B durante el clamp hiperinsulinémico en cada uno de los dos días del estudio. Los dos experimentos se completarán en un período de 4 a 5 semanas.
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La sensibilidad a la insulina se medirá directamente en los sujetos del Objetivo 2B durante el clamp hiperinsulinémico euglucémico.
La tasa de infusión de glucosa necesaria para mantener la glucemia entre 4-5 mM dividida por la insulina plasmática en estado estacionario se utilizará como índice de sensibilidad a la insulina.
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La sensibilidad a la insulina se medirá en los sujetos que participen en el Objetivo 2B durante el clamp hiperinsulinémico en cada uno de los dos días del estudio. Los dos experimentos se completarán en un período de 4 a 5 semanas.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: David D'Alessio, MD, Duke University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Ryan AS, Muller DC, Elahi D. Sequential hyperglycemic-euglycemic clamp to assess beta-cell and peripheral tissue: studies in female athletes. J Appl Physiol (1985). 2001 Aug;91(2):872-81. doi: 10.1152/jappl.2001.91.2.872.
- Jensen DH, Aaboe K, Henriksen JE, Volund A, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T. Steroid-induced insulin resistance and impaired glucose tolerance are both associated with a progressive decline of incretin effect in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 May;55(5):1406-16. doi: 10.1007/s00125-012-2459-7.
- Salehi M, Vahl TP, D'Alessio DA. Regulation of islet hormone release and gastric emptying by endogenous glucagon-like peptide 1 after glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4909-16. doi: 10.1210/jc.2008-0605. Epub 2008 Sep 30.
- Gray SM, Goonatilleke E, Emrick MA, Becker JO, Hoofnagle AN, Stefanovski D, He W, Zhang G, Tong J, Campbell J, D'Alessio DA. High Doses of Exogenous Glucagon Stimulate Insulin Secretion and Reduce Insulin Clearance in Healthy Humans. Diabetes. 2024 Mar 1;73(3):412-425. doi: 10.2337/db23-0201.
- Salehi M, Aulinger B, Prigeon RL, D'Alessio DA. Effect of endogenous GLP-1 on insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1330-7. doi: 10.2337/db09-1253. Epub 2010 Mar 9.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedades metabólicas
- Trastornos del metabolismo de la glucosa
- Hiperinsulinismo
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Diabetes mellitus
- Resistencia a la insulina
- Compuestos policíclicos
- Espierra
- Embarazos
- Esteroides
- Compuestos de anillo fusionado
- Esteroides, fluorado
- Esparrazadienetrioles
- Dexametasona
Otros números de identificación del estudio
- Pro00116631
- R01DK142423 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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