α细胞与β细胞通讯在适应胰岛素抵抗中调节胰岛素分泌的作用 (UPGRADE)
健康与疾病中α细胞与β细胞间的通讯
长期以来，α细胞分泌的胰高血糖素主要被视为一种反向调节机制——例如，作为一种防止血糖降至影响功能水平的物质。 我们团队与其他研究人员一起，已开始发现α细胞更为复杂的作用，对胰高血糖素何时以及如何影响血糖水平提出了新的疑问。 本提案旨在通过临床前人类胰岛研究及人体转化研究，详细阐述α细胞分泌胰高血糖素原肽的过程及其对β细胞功能和葡萄糖耐量的影响。
本方案注册描述了此项NIH资助项目中的目标2，涉及2个研究人群和独立方案，但致力于解决一个共同问题。 该资助项目中的目标3专注于另一个独立假设，将与目标2分开进行并发表。
研究概览
地位
条件
详细说明
受试者将接受病史、用药情况和血液检查的筛查；符合条件者将被邀请参与研究。 研究参与将持续约4-5周，具体取决于预约安排情况。
目标2A：每位参与者将进行两次5小时的高血糖钳夹程序，以测试实验性胰岛素抵抗前后空腹胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用。 通过在高糖输注期间使用拮抗剂exendin-9（Ex-9）阻断GLP-1受体，将确定内源性胰高血糖素原肽（胰高血糖素和GLP-1）刺激胰岛素分泌的作用。 胰岛素分泌实验将在诱导胰岛素抵抗前后重复进行。 为诱导胰岛素抵抗，受试者将服用地塞米松（一种合成糖皮质激素），已发表研究及我们团队的预试验表明该药物可使胰岛素敏感性降低约30%。
目标2B：本研究将招募患有肥胖症的非糖尿病受试者。 他们将通过两次3小时程序进行研究：采用高血糖钳夹法测量胰岛素分泌，随后进行高胰岛素-正常血糖钳夹法测量胰岛素敏感性。 该程序将进行2次：一次在高血糖期间输注生理盐水作为对照，另一次在高血糖期间给予exendin-9以确定GLP-1受体作用机制。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Johanna Johnson, MS
- 电话号码：919-660-6766
- 邮箱：johanna.johnson@duke.edu
研究联系人备份
- 姓名：Alyssa Sudnick, MS
- 电话号码：919-660-6769
- 邮箱：alyssa.sudnick@duke.edu
学习地点
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27705
- 招聘中
- Duke Center for Living
-
接触：
- Johanna Johnson, MS
- 电话号码：919-660-6766
- 邮箱：johanna.johnson@duke.edu
-
首席研究员：
- David D'Alessio, MD
-
接触：
- Alyssa Sudnick, MS
- 电话号码：919-660-6769
- 邮箱：alyssa.sudnick@duke.edu
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
目标2A：纳入标准：
- 年龄18-45岁
- 体重指数（BMI）＜27.0
- 筛选访视时测量的空腹血糖≤95 mg/dL或糖化血红蛋白（HbA1c）值≤5.8%
排除标准：
- 活动性医学疾病：例如活动性感染、炎症、神经退行性或心理健康障碍
- 个人糖尿病或胰腺炎病史
- 个人心脏、胃肠道、肾脏或肝脏疾病史
- 直系亲属糖尿病史
- 肾功能不全（估算肾小球滤过率eGFR＜60 mL/kg/min）
- 筛选访视时测量的贫血（血细胞比容＜34%）
- 怀孕女性
- 每日服用影响葡萄糖代谢或胃肠功能的药物（糖皮质激素、精神药物、麻醉剂、甲氧氯普胺）
- 通过皮肤试验确定对研究肽有明显敏感性
目标2B：纳入标准：
- 年龄35-60岁
- 体重指数（BMI）27.0-35
- 筛选访视时测量的空腹血糖＜125 mg/dL或糖化血红蛋白（HbA1c）值＜6.5%
排除标准：
- 活动性医学疾病：例如活动性感染、炎症、神经退行性或心理健康障碍
- 个人糖尿病或胰腺炎病史
- 个人心脏、胃肠道、肾脏或肝脏疾病史
- 直系亲属糖尿病史
- 肾功能不全（估算肾小球滤过率eGFR＜60 mL/kg/min）
- 筛选访视时测量的贫血（血细胞比容＜34%）
- 怀孕女性
- 每日服用影响葡萄糖代谢或胃肠功能的药物（糖皮质激素、精神药物、麻醉剂、甲氧氯普胺）
- 通过皮肤试验确定对研究肽有明显敏感性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
安慰剂比较：目标2A：在有和无GLP-1受体阻断情况下的葡萄糖刺激胰岛素分泌
目标2A：每位受试者将进行5小时的实验，期间依次进行高血糖钳夹试验，两次试验之间设有90分钟的洗脱期。 通过静脉输注20%葡萄糖将血糖升高，并在空腹血糖水平上维持稳定增加2.5-3.0 mM达90分钟。 洗脱期结束后，将进行第二次相同的高血糖钳夹试验。 在钳夹试验期间，受试者将接受生理盐水或exendin-9（600 pmol/kg/min）注射；10名受试者将先接受生理盐水/钳夹试验，另外10名受试者将先接受exendin-9/钳夹试验；试验顺序将随机分配。 干预措施：此处的干预措施为伴有或不伴有exendin-9的实验性高血糖 |
目标2A的受试者将在两个实验日都接受exendin-9治疗，并在第二个实验日之前连续一周接受地塞米松治疗。 目标2B的受试者将在两个实验日中的其中一天接受exendin-9治疗。 |
|
有源比较器：葡萄糖刺激的胰岛素分泌（含或不含GLP-1受体阻断）与胰岛素抵抗
目标2A：受试者将每日一次接受6毫克地塞米松治疗，持续7天，以诱导胰岛素抵抗，然后重复进行5小时葡萄糖钳夹研究。 葡萄糖与生理盐水及exendin-9的输注方式与首次研究完全相同。 干预措施：本组的干预措施为通过地塞米松治疗诱导胰岛素抵抗。 |
目标2A的受试者将在两个实验日都接受exendin-9治疗，并在第二个实验日之前连续一周接受地塞米松治疗。 目标2B的受试者将在两个实验日中的其中一天接受exendin-9治疗。 |
|
安慰剂比较：目标2B：葡萄糖刺激的胰岛素分泌和胰岛素敏感性
目标2B：每位受试者将进行一项为期3小时的实验，包括90分钟的高血糖钳制（血糖水平维持在空腹血糖值以上2.5-3.0 mM），随后进行60分钟的高胰岛素（80单位/平方米体表面积/分钟）正常血糖钳制。
|
地塞米松 每日 6 毫克
|
|
有源比较器：目标2B：GLP-1受体阻断条件下的葡萄糖刺激胰岛素分泌与胰岛素敏感性
目标2B：受试者将接受相同的高血糖钳夹试验，但同时输注exendin-9（600 pmol/kg/分钟）。 在随后进行的与对照组相同的高胰岛素钳夹试验前，将停止exendin-9输注。 目标2B中受试者分配至使用或不使用exendin-9的研究组将采用随机化方式。 干预措施：本研究的干预措施是在实验性高血糖期间给予exendin-9。 |
目标2A的受试者将在两个实验日都接受exendin-9治疗，并在第二个实验日之前连续一周接受地塞米松治疗。 目标2B的受试者将在两个实验日中的其中一天接受exendin-9治疗。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
胰岛素分泌
大体时间：参与目标2A和2B研究的受试者将在研究的两天内测量胰岛素分泌率。研究将在4-5周内完成
|
胰岛素分泌速率将通过高血糖钳夹试验期间采集的血浆样本中测得的C肽浓度进行反卷积计算得出。
|
参与目标2A和2B研究的受试者将在研究的两天内测量胰岛素分泌率。研究将在4-5周内完成
|
|
胰岛素分泌（含与不含exendin-9）：目标2A与2B
大体时间：4-5周
|
通过C肽反卷积得出的胰岛素分泌率将作为胰岛素分泌的主要评价指标。 在目标2A中，将在受试者内部比较该指标，以每日生理盐水和exendin-9钳夹试验的差值作为空腹GLP-1受体介导的胰岛素分泌的测量值。 通过比较安慰剂与地塞米松研究中GLP-1受体介导的胰岛素分泌情况，将用于评估胰岛素抵抗的影响。 在目标2B中，同样将在受试者内部比较胰岛素分泌率。 此处将采用两种不同的研究日方案：一日使用生理盐水，另一日使用exendin-9。 |
4-5周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
胰岛素敏感性：目标2B
大体时间：将在参与目标2B的受试者中，于为期两天的研究期间通过高胰岛素钳夹技术测量胰岛素敏感性。两项实验将在4-5周内完成。
|
胰岛素敏感性将在目标2B的受试者中通过高胰岛素-正常血糖钳夹技术直接测量。
维持血糖在4-5 mM所需的葡萄糖输注速率除以稳态血浆胰岛素水平将作为胰岛素敏感性的指标。
|
将在参与目标2B的受试者中，于为期两天的研究期间通过高胰岛素钳夹技术测量胰岛素敏感性。两项实验将在4-5周内完成。
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：David D'Alessio, MD、Duke University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Ryan AS, Muller DC, Elahi D. Sequential hyperglycemic-euglycemic clamp to assess beta-cell and peripheral tissue: studies in female athletes. J Appl Physiol (1985). 2001 Aug;91(2):872-81. doi: 10.1152/jappl.2001.91.2.872.
- Jensen DH, Aaboe K, Henriksen JE, Volund A, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T. Steroid-induced insulin resistance and impaired glucose tolerance are both associated with a progressive decline of incretin effect in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 May;55(5):1406-16. doi: 10.1007/s00125-012-2459-7.
- Salehi M, Vahl TP, D'Alessio DA. Regulation of islet hormone release and gastric emptying by endogenous glucagon-like peptide 1 after glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4909-16. doi: 10.1210/jc.2008-0605. Epub 2008 Sep 30.
- Gray SM, Goonatilleke E, Emrick MA, Becker JO, Hoofnagle AN, Stefanovski D, He W, Zhang G, Tong J, Campbell J, D'Alessio DA. High Doses of Exogenous Glucagon Stimulate Insulin Secretion and Reduce Insulin Clearance in Healthy Humans. Diabetes. 2024 Mar 1;73(3):412-425. doi: 10.2337/db23-0201.
- Salehi M, Aulinger B, Prigeon RL, D'Alessio DA. Effect of endogenous GLP-1 on insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1330-7. doi: 10.2337/db09-1253. Epub 2010 Mar 9.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.