Alfa- ja beetasolujen välisen viestinnän rooli insuliinierityksen mukauttamisessa insuliiniresistenssiin. (UPGRADE)
Alfa- ja beetasolujen välinen kommunikaatio terveydessä ja sairaudessa
Glukagonin eritystä α-soluista on pitkään pidetty ensisijaisesti vastasäätelymekanismina - esimerkiksi tekijänä, jonka tehtävänä on estää verensokerin laskeminen toimintaa vaarantaviin tasoihin. Ryhmämme muiden tutkijoiden ohella on alkanut tunnistamaan paljon monimutkaisempaa roolia α-soluille, herättäen kysymyksiä siitä, milloin ja miten glukagoni voi vaikuttaa verensokeriin. Tässä ehdotuksessa tarkastellaan proglukagonipeptidien eritystä α-soluista ja niiden vaikutusta β-solujen toimintaan ja glukoosinsietokykyyn ihmisen haimansaarekkeiden esikliinisissä tutkimuksissa sekä translatiotutkimuksissa ihmiskoehenkilöillä.
Tämä menettelyrekisteröinti kuvaa tämän NIH-avustuksen Tavoitetta 2, joka käsittää 2 tutkimuspopulaatiota ja erillisiä menettelyjä, mutta käsittelee yhteistä tutkimuskysymystä. Avustuksen Tavoite 3 keskittyy erilliseen hypoteesiin ja toteutetaan sekä julkaistaan erillisesti Tavoitteesta 2.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Osallistujat läpäisevät seulonnan, jossa arvioidaan heidän sairaushistoriaansa, lääkitystään ja verikokeitaan; kelpoisuuden saaneille tarjotaan osallistumista tutkimukseen. Tutkimukseen osallistuminen kestää noin 4–5 viikkoa riippuen ajanvarausmahdollisuuksista.
Tavoite 2A: Jokaisella osallistujalla suoritetaan kaksi 5-tuntista hyperglykemistä kampausta testaamaan nälkäisen tilan glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) vaikutusta ennen ja jälkeen kokeellisen insuliiniresistenssin. Endogeenisten proglukagoni-peptidien (glukagoni ja GLP-1) kykyä stimuloida insuliinieritystä määritetään estämällä GLP-1-reseptori antagonistilla exendin-9:llä (Ex-9) glukoosinfuusioiden aikana. Insuliinierityskokeet toistetaan ennen insuliiniresistenssin indusoimista ja sen jälkeen. Insuliiniresistenssin indusoimiseksi osallistujat saavat deksametasonia, synteettistä glukokortikoidia, jonka on osoitettu julkaistuissa tutkimuksissa ja ryhmämme pilottitutkimuksessa vähentävän insuliiniherkkyyttä noin 30 %.
Tavoite 2B: Tähän tutkimukseen rekrytoidaan ei-diabeettisia ylipainoisia henkilöitä. Heitä tutkitaan kahdessa eri tilaisuudessa käyttämällä 3 tunnin menettelyä, jossa hyperglykeminen kampaustoimenpide mittaa insuliinieritystä, ja sitä seuraa hyperinsulineminen euglykeminen kampaustoimenpide, joka mittaa insuliiniherkkyyttä. Tämä menettely suoritetaan kahdesti: kerran, jolloin hyperglykemian aikana annetaan saliinia kontrollina, ja kerran, jolloin hyperglykemian aikana annetaan exendin-9:ää määrittämään GLP-1-reseptorin toiminnan rooli.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Johanna Johnson, MS
- Puhelinnumero: 919-660-6766
- Sähköposti: johanna.johnson@duke.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Alyssa Sudnick, MS
- Puhelinnumero: 919-660-6769
- Sähköposti: alyssa.sudnick@duke.edu
Opiskelupaikat
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27705
- Rekrytointi
- Duke Center for Living
-
Ottaa yhteyttä:
- Johanna Johnson, MS
- Puhelinnumero: 919-660-6766
- Sähköposti: johanna.johnson@duke.edu
-
Päätutkija:
- David D'Alessio, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Alyssa Sudnick, MS
- Puhelinnumero: 919-660-6769
- Sähköposti: alyssa.sudnick@duke.edu
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Tavoite 2A: Sisällyttämiskriteerit:
- ikä 18–45
- Painoindeksi (BMI) < 27,0
- Paastoverensokeri ≤ 95 mg/dL tai HbA1c-arvo ≤ 5,8 % seulontakäynnillä mitattuna
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen sairaus: esim. aktiiviset infektiot, tulehdukselliset, neurodegeneratiiviset tai mielenterveyshäiriöt
- Henkilökohtainen diabetes- tai haimatulehdustauti
- Henkilökohtainen sydän-, ruoansulatus-, munuais- tai maksasairaustauti
- Lähisukulaisten diabetes
- Munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 60 mL/kg/min)
- Anemia (hematokritti < 34 %) seulontakäynnillä mitattuna
- Raskaana olevat naiset
- Päivittäisten lääkkeiden käyttö, jotka vaikuttavat glukoosimetaboliaan tai ruoansulatuskanavan toimintaan (glukokortikoidit, psykotropit, narkootit, metoklopramidi)
- Ilmeinen herkkyys tutkittavalle peptidille ihotestin perusteella
Tavoite 2B: Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 35–60
- Painoindeksi (BMI) 27,0–35
- Paastoverensokeri < 125 mg/dL tai HbA1c-arvo < 6,5 % seulontakäynnillä mitattuna
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen sairaus: esim. aktiiviset infektiot, tulehdukselliset, neurodegeneratiiviset tai mielenterveyshäiriöt
- Henkilökohtainen diabetes- tai haimatulehdustauti
- Henkilökohtainen sydän-, ruoansulatus-, munuais- tai maksasairaustauti
- Lähisukulaisten diabetes
- Munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 60 mL/kg/min)
- Anemia (hematokritti < 34 %) seulontakäynnillä mitattuna
- Raskaana olevat naiset
- Päivittäisten lääkkeiden käyttö, jotka vaikuttavat glukoosimetaboliaan tai ruoansulatuskanavan toimintaan (glukokortikoidit, psykotropit, narkootit, metoklopramidi)
- Ilmeinen herkkyys tutkittavalle peptidille ihotestin perusteella
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Tavoite 2A: Glukoosilla stimuloitu insuliinieritys GLP-1-reseptorin eston kanssa ja ilman
Tavoite 2A: Jokaisella koehenkilöllä suoritetaan 5 tunnin koe, jossa toistetaan peräkkäisiä hyperglykemisiä puristuskokeita 90 minuutin huuhteluväleillä. Verensokeri nostetaan laskimonsisäisellä (IV) 20 % dekstroosiliuoksen infuusiolla ja pidetään vakaana 2,5-3,0 mM tasolla paastoverensokerin yläpuolella 90 minuutin ajan. Huuhteluvälin jälkeen suoritetaan toinen, identtinen hyperglykeminen puristuskoke. Koehenkilöt saavat joko fysiologista suolaliuosta tai exendin-9:ää (600 pmol/kg/min) puristuskokeiden aikana; 10 koehenkilölle annetaan ensin suolaliuos/puristus ja 10 koehenkilölle ensin exendin-9/puristus; järjestykset määräytyvät satunnaisesti. Interventio: Interventioita tässä ovat kokeellinen hyperglykemia exendin-9:n kanssa ja ilman sitä |
Kohdehenkilöt osiossa 2A saavat exendin-9:ää molempina kokeellisina päivinä ja deksametasonia viikon ajan ennen toista kokeellista päiväänsä. Kohdehenkilöt osiossa 2B saavat exendin-9:ää yhdellä kahdesta kokeellisesta päivästään. |
|
Active Comparator: Glukoosilla stimuloitu insuliinieritys GLP-1-reseptorin salpauksella tai ilman ja insuliiniresistenssi
Tavoite 2A: Koehenkilöitä hoidetaan 6 mg deksametasonilla kerran päivässä 7 päivän ajan insuliiniresistenssin aiheuttamiseksi ennen 5 tunnin glukoosiklemmaus tutkimuksen toistamista. Glukoosin infuusio saliini- ja exendin-9 -liuoksilla suoritetaan samalla tavalla kuin ensimmäisessä tutkimuksessa. Interventio: Tässä tutkimushaaran interventio on insuliiniresistenssin aiheuttaminen deksametason hoidolla. |
Kohdehenkilöt osiossa 2A saavat exendin-9:ää molempina kokeellisina päivinä ja deksametasonia viikon ajan ennen toista kokeellista päiväänsä. Kohdehenkilöt osiossa 2B saavat exendin-9:ää yhdellä kahdesta kokeellisesta päivästään. |
|
Placebo Comparator: Tavoite 2B: Glukoosilla stimuloitu insuliinin eritys ja insuliiniherkkyys
Tavoite 2B: Jokainen koehenkilö suorittaa 3 tunnin kokeen, joka sisältää 90 minuutin hyperglykemisen puristuksen tasolla 2,5–3,0 mM paastoverensokerin yläpuolella, jota seuraa 60 minuutin hyperinsulineminen (80 yksikköä/neliömetriä kehon pinta-alaa/minuutti), euglykeeminen puristus.
|
Dexamethasonia 6 mg päivittäin
|
|
Active Comparator: Tavoite 2B: Glukoosilla stimuloitu insuliinieritys GLP-1-reseptorin salpauksella ja insuliininsietokyky
Tavoite 2B: Koehenkilöille suoritetaan identtinen hyperglykeminen puristus, mutta eksendiini-9:n infuusiolla (600 pmol/kg/min). Eksendiini-9-infuusio keskeytetään ennen seuraavaa hyperinsulinemistä puristusta, joka suoritetaan identtisesti kontrolliryhmän kanssa. Koehenkilöiden allokointi tavoitteessa 2B tutkimukseen eksendiini-9:n kanssa ja ilman satunnaistetaan. Interventio: Interventio tässä tutkimuksessa on eksendiini-9:n antaminen kokeellisen hyperglykemian aikana. |
Kohdehenkilöt osiossa 2A saavat exendin-9:ää molempina kokeellisina päivinä ja deksametasonia viikon ajan ennen toista kokeellista päiväänsä. Kohdehenkilöt osiossa 2B saavat exendin-9:ää yhdellä kahdesta kokeellisesta päivästään. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Insuliinin eritys
Aikaikkuna: Insuliinin eritysnopeuksia mitataan molempina tutkimuspäivinä osallistujille, jotka osallistuvat tavoitteisiin 2A ja 2B. Tutkimukset suoritetaan 4–5 viikon aikana
|
Insuliinieritysnopeudet lasketaan C-peptidipitoisuuksien dekonvoluutiosta, jotka mitataan plasmanäytteistä, jotka otetaan hyperglykemisen puristuskokeiden aikana.
|
Insuliinin eritysnopeuksia mitataan molempina tutkimuspäivinä osallistujille, jotka osallistuvat tavoitteisiin 2A ja 2B. Tutkimukset suoritetaan 4–5 viikon aikana
|
|
Insuliinieritys exendin-9:llä ja ilman: Tavoitteet 2A ja 2B
Aikaikkuna: 4-5 viikkoa
|
Insuliinin eritysnopeudet, jotka on johdettu C-peptidin dekonvoluutiosta, ovat ensisijainen tulosmittari insuliinin eritykselle. Tätä mittaria verrataan koehenkilöiden sisällä tavoitteessa 2A, jossa suolaliuoksen ja exendin-9-klempien välistä eroa kunkin päivän aikana käytetään paastovaiheen GLP-1-reseptorin välittämän insuliinin erityksen mittarina. GLP-1-reseptorin välittämän insuliinin erityksen vertailua lume- ja deksametasonitosten välillä käytetään insuliiniresistenssin vaikutuksen määrittämiseen. Insuliinin eritysnopeuksia verrataan myös koehenkilöiden sisällä tavoitteessa 2B. Tässä käytetään kahta erilaista tutkimuspäivää, joista toisessa käytetään suolaliuosta ja toisessa exendin-9:ää. |
4-5 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Insuliinintunnistuskyky: Tavoite 2B
Aikaikkuna: Insuliiniherkkyys mitataan kohderyhmän 2B osallistujilla hyperinsuliinisen klampin aikana kummallakin tutkimuksen kahdesta päivästä. Nämä kaksi koetta suoritetaan 4–5 viikon aikana.
|
Insuliinintuntoisuus mitataan suoraan koehenkilöillä Tavoitteessa 2B hyperinsuliinisessa, euglykemisessa puristuskokeessa.
Glukoosin infuusionopeus, joka tarvitaan ylläpitämään verensokeria 4-5 mM:ssa jaettuna tasapainotilan plasmainsuliinilla, käytetään insuliinintuntoisuuden indeksinä.
|
Insuliiniherkkyys mitataan kohderyhmän 2B osallistujilla hyperinsuliinisen klampin aikana kummallakin tutkimuksen kahdesta päivästä. Nämä kaksi koetta suoritetaan 4–5 viikon aikana.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: David D'Alessio, MD, Duke University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Ryan AS, Muller DC, Elahi D. Sequential hyperglycemic-euglycemic clamp to assess beta-cell and peripheral tissue: studies in female athletes. J Appl Physiol (1985). 2001 Aug;91(2):872-81. doi: 10.1152/jappl.2001.91.2.872.
- Jensen DH, Aaboe K, Henriksen JE, Volund A, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T. Steroid-induced insulin resistance and impaired glucose tolerance are both associated with a progressive decline of incretin effect in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 May;55(5):1406-16. doi: 10.1007/s00125-012-2459-7.
- Salehi M, Vahl TP, D'Alessio DA. Regulation of islet hormone release and gastric emptying by endogenous glucagon-like peptide 1 after glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4909-16. doi: 10.1210/jc.2008-0605. Epub 2008 Sep 30.
- Gray SM, Goonatilleke E, Emrick MA, Becker JO, Hoofnagle AN, Stefanovski D, He W, Zhang G, Tong J, Campbell J, D'Alessio DA. High Doses of Exogenous Glucagon Stimulate Insulin Secretion and Reduce Insulin Clearance in Healthy Humans. Diabetes. 2024 Mar 1;73(3):412-425. doi: 10.2337/db23-0201.
- Salehi M, Aulinger B, Prigeon RL, D'Alessio DA. Effect of endogenous GLP-1 on insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1330-7. doi: 10.2337/db09-1253. Epub 2010 Mar 9.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Metaboliset sairaudet
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Hyperinsulinismi
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Diabetes mellitus
- Insuliiniresistenssi
- Polisykliset yhdisteet
- Raskaat
- Raskaat
- Steroidit
- Sulatettu rengasyhdisteet
- Fluoratut steroidit
- Raskaat
- Deksametasoni
Muut tutkimustunnusnumerot
- Pro00116631
- R01DK142423 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .