Rollen av alfa-til-beta-cellekommunikasjon for å tilpasse insulinsekresjon til insulinresistens. (UPGRADE)
Alfa- til betacellekommunikasjon i helse og sykdom
Glukagonutsondring fra α-celler har lenge blitt sett på som primært en motregulerende mekanisme - for eksempel en substans med en rolle i å forhindre at blodsukkeret synker til nivåer som går ut over funksjonen. Vår gruppe, sammen med andre forskere, har begynt å identifisere en mye mer kompleks rolle for α-celler, noe som reiser spørsmål om når og hvordan glukagon kan påvirke blodsukkernivåene. Dette forslaget tar sikte på å detaljere proglukagonpeptidutsondring fra α-celler og hvilken innvirkning dette har på β-cellefunksjon og glukosetoleranse, i prekliniske studier av humane øyeceller og translasjonsstudier på mennesker.
Denne protokollregistreringen beskriver Mål 2 fra dette NIH-støtten som involverer 2 studiepopulasjoner og separate protokoller, men adresserer et felles spørsmål. Mål 3 i støtten er fokusert på en separat hypotese og vil bli gjennomført og publisert separat fra Mål 2.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Deltakere vil gjennomgå screening for medisinsk historie, medisinbruk og blodprøver; de som kvalifiserer vil bli tilbudt deltakelse.
Studiedeltakelsen vil vare omtrent 4-5 uker avhengig av timebelegg.
Mål 2A: Hver deltaker vil gjennomgå to 5-timers hyperglykemiske klempeprosedyrer for å teste effekten av faste glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) før og etter eksperimentell insulinresistens.
Effekten av endogene proglukagonpeptider (glukagon og GLP-1) for å stimulere insulinsekresjon vil bli bestemt ved blokkering av GLP-1-reseptoren med antagonisten exendin-9 (Ex-9) under glukoseinfusjoner.
Insulinsekresjonseksperimenter vil bli gjentatt før og etter induksjon av insulinresistens.
For å indusere insulinresistens vil deltakerne ta deksametason, et syntetisk glukokortikoid som i publiserte studier og i en pilotstudie fra vår gruppe har vist å redusere insulinsensitiviteten med ~30%.
Mål 2B: Denne studien vil rekruttere ikke-diabetiske deltakere med fedme.
De vil bli undersøkt ved to anledninger ved bruk av en 3-timers prosedyre med hyperglykemisk klempe for å måle insulinsekresjon, etterfulgt av en hyperinsulinemisk, euglykemisk klempe for å måle insulinsensitivitet.
Denne prosedyren vil bli utført 2 ganger, en gang med saltvannsinfusjon under hyperglykemi som kontroll, og en gang med exendin-9 gitt under hyperglykemi for å bestemme rollen til GLP-1-reseptorvirkning.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Johanna Johnson, MS
- Telefonnummer: 919-660-6766
- E-post: johanna.johnson@duke.edu
Studer Kontakt Backup
- Navn: Alyssa Sudnick, MS
- Telefonnummer: 919-660-6769
- E-post: alyssa.sudnick@duke.edu
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27705
- Rekruttering
- Duke Center for Living
-
Ta kontakt med:
- Johanna Johnson, MS
- Telefonnummer: 919-660-6766
- E-post: johanna.johnson@duke.edu
-
Hovedetterforsker:
- David D'Alessio, MD
-
Ta kontakt med:
- Alyssa Sudnick, MS
- Telefonnummer: 919-660-6769
- E-post: alyssa.sudnick@duke.edu
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Mål 2A: Inklusjonskriterier:
- Alder 18-45
- Kroppsmasseindeks (KMI) < 27,0
- Faste plasmaglukose ≤ 95 mg/dL eller HbA1c-verdi ≤ 5,8% målt ved screeningbesøk
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv medisinsk sykdom: f.eks. aktive infeksjons-, betennelses-, nevrodegenerative eller psykiske lidelser
- Personlig historie med diabetes eller bukspyttkjertelbetennelse
- Personlig historie med hjerte-, mage-tarm-, nyre- eller leversykdom
- Nær familiehistorie med diabetes
- Nyreinsuffisiens (eGFR < 60 mL/kg/min)
- Anemi (hematokrit < 34%) målt ved screeningbesøk
- Gravide kvinner
- Daglig inntak av medisiner som endrer glukosemetabolisme eller mage-tarmfunksjon (glukokortikoider, psykotrope stoffer, narkotika, metoklopramid)
- Synlig følsomhet for studipeptidet som fastslått av hudenprøven
Mål 2B: Inklusjonskriterier:
- Alder 35-60
- Kroppsmasseindeks (KMI) 27,0-35
- Faste plasmaglukose < 125 mg/dL eller HbA1c-verdi < 6,5% målt ved screeningbesøk
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv medisinsk sykdom: f.eks. aktive infeksjons-, betennelses-, nevrodegenerative eller psykiske lidelser
- Personlig historie med diabetes eller bukspyttkjertelbetennelse
- Personlig historie med hjerte-, mage-tarm-, nyre- eller leversykdom
- Nær familiehistorie med diabetes
- Nyreinsuffisiens (eGFR < 60 mL/kg/min)
- Anemi (hematokrit < 34%) målt ved screeningbesøk
- Gravide kvinner
- Daglig inntak av medisiner som endrer glukosemetabolisme eller mage-tarmfunksjon (glukokortikoider, psykotrope stoffer, narkotika, metoklopramid)
- Synlig følsomhet for studipeptidet som fastslått av hudenprøven
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Mål 2A: Glukose-stimulert insulinsekresjon med og uten GLP-1-reseptorblokkering
Mål 2A: Hvert forsøksperson vil gjennomgå et 5-timers eksperiment med sekvensielle hyperglykemiske klemmer atskilt med en 90-minutters utvaskingsperiode. Blodglukose vil økes med en intravenøs (IV) infusjon av 20 % glukose og opprettholdes stabilt på et nivå 2,5-3,0 mM over fastende glukose i 90 minutter. Etter utvaskingsperioden vil en andre, identisk hyperglykemisk klemme bli utført. Forsøkspersonene vil motta enten salinløsning eller exendin-9 (600 pmol/kg/min) under klemmene; hos 10 forsøkspersoner vil salin/klemme komme først og hos 10 forsøkspersoner vil exendin-9/klemme komme først; rekkefølgen vil bli tildelt tilfeldig. Intervensjon: Intervensjonene her er eksperimentell hyperglykemi med og uten exendin-9 |
Deltakere i Mål 2A vil motta exendin-9 på begge eksperimentdager og dexamethasone i én uke før deres andre eksperimentdag. Deltakere i Mål 2B vil motta exendin-9 på en av deres to eksperimentdager. |
|
Aktiv komparator: Glukosestimulert insulinsekresjon med eller uten GLP-1-reseptorblokkering og insulinresistens
Mål 2A: Pasientene vil bli behandlet med 6 mg deksametason en gang daglig i 7 dager for å indusere insulinresistens før de gjennomfører 5-timers glukoseklemme-studien på nytt. Infusjonen av glukose med saltvann og exendin-9 vil bli utført identisk med den første studien. Intervensjon: Intervensjonen i denne armen er induksjon av insulinresistens med deksametason-behandling. |
Deltakere i Mål 2A vil motta exendin-9 på begge eksperimentdager og dexamethasone i én uke før deres andre eksperimentdag. Deltakere i Mål 2B vil motta exendin-9 på en av deres to eksperimentdager. |
|
Placebo komparator: Mål 2B: Glukosestimulert insulinsekresjon og insulinfølsomhet
Mål 2B: Hver deltaker vil gjennomgå et 3-timers eksperiment med en 90-minutters hyperglykemisk klemme på et nivå 2,5-3,0 mM over fastende glukose etterfulgt av en 60-minutters hyperinsulinemisk (80 enheter/meter2 kroppsoverflate/minutt), euglykemisk klemme.
|
Dexamethasone 6 mg daglig
|
|
Aktiv komparator: Mål 2B: Glukosestimulert insulinsekresjon med GLP-1-reseptorblokkering og insulinfølsomhet
Mål 2B: Deltakere vil gjennomgå en identisk hyperglykemisk klemme, men med infusjon av exendin-9 (600 pmol/kg/min). Exendin-9-infusjonen vil bli stoppet før den påfølgende hyperinsulinemiske klemmen som vil utføres identisk med kontrollarmen. Tildeling av deltakere i Mål 2B til studien med og uten exendin-9 vil være randomisert. Intervensjon: Intervensjonen i denne studien er administrering av exendin-9 under eksperimentell hyperglykemi. |
Deltakere i Mål 2A vil motta exendin-9 på begge eksperimentdager og dexamethasone i én uke før deres andre eksperimentdag. Deltakere i Mål 2B vil motta exendin-9 på en av deres to eksperimentdager. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Insulinuutsondring
Tidsramme: Insulinsekresjonsrater vil bli målt på begge studiedagene hos deltakere som deltar i Mål 2A og 2B. Studiene vil bli fullført over en periode på 4-5 uker
|
Insulinsekresjonsrater vil bli beregnet fra dekonvolusjon av C-peptidkonsentrasjoner målt i plasmaprøver tatt under hyperglykemiske klemmeprosedyrer.
|
Insulinsekresjonsrater vil bli målt på begge studiedagene hos deltakere som deltar i Mål 2A og 2B. Studiene vil bli fullført over en periode på 4-5 uker
|
|
Insulinsekresjon med og uten exendin-9: Mål 2A og 2B
Tidsramme: 4-5 uker
|
Insulinsekresjonsrater avledet fra dekonvolusjon av C-peptid vil være primærutfall for insulinsekresjon. Denne målingen vil bli sammenlignet innenfor forsøkspersoner i Mål 2A med forskjellen mellom saltvanns- og exendin-9-klemmer på hver dag brukt som mål for faste GLP-1-reseptormediert insulinsekresjon. Sammenligning av GLP-1-reseptormediert insulinsekresjon mellom placebo- og dexamethason-studiene vil bli brukt for å bestemme effekten av insulinresistens. Insulinsekresjonsrater vil også bli sammenlignet innenfor forsøkspersoner i Mål 2B. Her vil de to forskjellige studiedagene, en med saltvann og en med exendin-9, bli brukt. |
4-5 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Insulinfølsomhet: Mål 2B
Tidsramme: Insulinfølsomheten vil bli målt hos deltakerne i Mål 2B under hyperinsulinemisk klemme på hver av de to studiedagene. De to eksperimentene vil bli fullført i en periode på 4-5 uker.
|
Insulinfølsomheten vil bli målt direkte hos forsøkspersonene i Mål 2B under hyperinsulinemisk, euglykemisk klemme.
Glukoseinfusjonshastigheten som er nødvendig for å opprettholde blodsukkeret på 4-5 mM delt på stabil plasmainsulin vil bli brukt som indikator for insulinfølsomhet.
|
Insulinfølsomheten vil bli målt hos deltakerne i Mål 2B under hyperinsulinemisk klemme på hver av de to studiedagene. De to eksperimentene vil bli fullført i en periode på 4-5 uker.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: David D'Alessio, MD, Duke University
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Ryan AS, Muller DC, Elahi D. Sequential hyperglycemic-euglycemic clamp to assess beta-cell and peripheral tissue: studies in female athletes. J Appl Physiol (1985). 2001 Aug;91(2):872-81. doi: 10.1152/jappl.2001.91.2.872.
- Jensen DH, Aaboe K, Henriksen JE, Volund A, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T. Steroid-induced insulin resistance and impaired glucose tolerance are both associated with a progressive decline of incretin effect in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 May;55(5):1406-16. doi: 10.1007/s00125-012-2459-7.
- Salehi M, Vahl TP, D'Alessio DA. Regulation of islet hormone release and gastric emptying by endogenous glucagon-like peptide 1 after glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4909-16. doi: 10.1210/jc.2008-0605. Epub 2008 Sep 30.
- Gray SM, Goonatilleke E, Emrick MA, Becker JO, Hoofnagle AN, Stefanovski D, He W, Zhang G, Tong J, Campbell J, D'Alessio DA. High Doses of Exogenous Glucagon Stimulate Insulin Secretion and Reduce Insulin Clearance in Healthy Humans. Diabetes. 2024 Mar 1;73(3):412-425. doi: 10.2337/db23-0201.
- Salehi M, Aulinger B, Prigeon RL, D'Alessio DA. Effect of endogenous GLP-1 on insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1330-7. doi: 10.2337/db09-1253. Epub 2010 Mar 9.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i det endokrine systemet
- Metabolske sykdommer
- Glukosemetabolismeforstyrrelser
- Hyperinsulinisme
- Ernæringsmessige og metabolske sykdommer
- Sukkersyke
- Insulinresistens
- Polysykliske forbindelser
- Gravadienes
- Gravaner
- Steroider
- Smeltede ringforbindelser
- Steroider, fluorert
- Gravadienetrioler
- Deksametason
Andre studie-ID-numre
- Pro00116631
- R01DK142423 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .