Papel da Comunicação entre Células Alfa e Beta para Adaptar a Secreção de Insulina à Resistência à Insulina. (UPGRADE)
Comunicação entre Células Alfa e Beta na Saúde e na Doença
A secreção de glucagon pelas células α tem sido vista há muito tempo principalmente como um mecanismo contra-regulatório - por exemplo, um agente com a função de impedir que o açúcar no sangue diminua para níveis que comprometam a função. O nosso grupo, juntamente com outros investigadores, começou a identificar um papel muito mais complexo para as células α, levantando questões sobre quando e como o glucagon pode influenciar os níveis de glucose no sangue. Esta proposta visa detalhar a secreção do péptido proglucagon pelas células α e o impacto que isto tem na função das células β e na tolerância à glucose, em estudos pré-clínicos de ilhéus humanos e estudos translacionais em sujeitos humanos.
Este registo de protocolo descreve o Objetivo 2 desta bolsa do NIH, que envolve 2 populações de estudo e protocolos separados, mas aborda uma questão comum. O Objetivo 3 da bolsa está focado numa hipótese separada e será conduzido e publicado separadamente do Objetivo 2.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Os sujeitos serão submetidos a um rastreio de historial médico, uso de medicação e análises sanguíneas; aqueles que se qualificarem terão a participação oferecida. A participação no estudo terá uma duração aproximada de 4-5 semanas, dependendo da disponibilidade de marcação de consultas.
Objetivo 2A: Cada participante terá dois procedimentos de clamp hiperglicémico de 5 horas para testar o efeito da ação do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) em jejum antes e após a resistência à insulina experimental. O efeito dos peptídeos proglucagónicos endógenos (glucagon e GLP-1) para estimular a secreção de insulina será determinado pelo bloqueio do recetor de GLP-1 com o antagonista exendina-9 (Ex-9) durante as infusões de glucose. Os experimentos de secreção de insulina serão repetidos antes e após a indução de resistência à insulina. Para induzir resistência à insulina, os sujeitos tomarão dexametasona, um glicocorticoide sintético que foi demonstrado em estudos publicados e num estudo piloto pelo nosso grupo reduzir a sensibilidade à insulina em ~30%.
Objetivo 2B: Este estudo recrutará sujeitos não diabéticos com obesidade. Eles serão estudados em duas ocasiões usando um procedimento de 3 horas com um clamp hiperglicémico para medir a secreção de insulina, seguido de um clamp hiperinsulinémico euglicémico para medir a sensibilidade à insulina. Este procedimento será realizado 2 vezes, uma vez com solução salina infundida durante a hiperglicemia como controlo, e uma vez com exendina-9 administrada durante a hiperglicemia para determinar o papel da ação do recetor de GLP-1.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Johanna Johnson, MS
- Número de telefone: 919-660-6766
- E-mail: johanna.johnson@duke.edu
Estude backup de contato
- Nome: Alyssa Sudnick, MS
- Número de telefone: 919-660-6769
- E-mail: alyssa.sudnick@duke.edu
Locais de estudo
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Recrutamento
- Duke Center for Living
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Contato:
- Johanna Johnson, MS
- Número de telefone: 919-660-6766
- E-mail: johanna.johnson@duke.edu
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Investigador principal:
- David D'Alessio, MD
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Contato:
- Alyssa Sudnick, MS
- Número de telefone: 919-660-6769
- E-mail: alyssa.sudnick@duke.edu
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Objetivo 2A: Critérios de Inclusão:
- Idade 18-45
- Índice de Massa Corporal (IMC) < 27.0
- Glicemia em jejum ≤ 95 mg/dL ou valor de HbA1c ≤ 5.8% medido na visita de rastreio
Critérios de Exclusão:
- Doença médica ativa: por exemplo, doenças infecciosas, inflamatórias, neurodegenerativas ou de saúde mental ativas
- História pessoal de diabetes ou pancreatite
- História pessoal de doença cardíaca, gastrointestinal, renal ou hepática
- História familiar direta de diabetes
- Insuficiência renal (TFGe < 60 mL/kg/min)
- Anemia (hematócrito < 34%) medido na visita de rastreio
- Mulheres grávidas
- Consumo de medicamentos diários que alterem o metabolismo da glucose ou função gastrointestinal (glucocorticoides, psicotrópicos, narcóticos, metoclopramida)
- Sensibilidade aparente ao péptido do estudo determinada pelo teste cutâneo
Objetivo 2B: Critérios de Inclusão:
- Idade 35-60
- Índice de Massa Corporal (IMC) 27.0-35
- Glicemia em jejum < 125 mg/dL ou valor de HbA1c < 6.5% medido na visita de rastreio
Critérios de Exclusão:
- Doença médica ativa: por exemplo, doenças infecciosas, inflamatórias, neurodegenerativas ou de saúde mental ativas
- História pessoal de diabetes ou pancreatite
- História pessoal de doença cardíaca, gastrointestinal, renal ou hepática
- História familiar direta de diabetes
- Insuficiência renal (TFGe < 60 mL/kg/min)
- Anemia (hematócrito < 34%) medido na visita de rastreio
- Mulheres grávidas
- Consumo de medicamentos diários que alterem o metabolismo da glucose ou função gastrointestinal (glucocorticoides, psicotrópicos, narcóticos, metoclopramida)
- Sensibilidade aparente ao péptido do estudo determinada pelo teste cutâneo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Objetivo 2A: Secreção de insulina estimulada pela glucose com e sem bloqueio do recetor de GLP-1
Objetivo 2A: Cada sujeito realizará uma experiência de 5 horas com clamps hiperglicémicos sequenciais separados por um período de washout de 90 minutos. A glicemia será aumentada com uma infusão intravenosa (IV) de dextrose a 20% e mantida estável a um nível de 2,5-3,0 mM acima da glicemia em jejum durante 90 minutos. Após o washout, será realizado um segundo clamp hiperglicémico idêntico. Os sujeitos receberão soro fisiológico ou exendina-9 (600 pmol/kg/min) durante os clamps; em 10 sujeitos o soro fisiológico/clamp será primeiro e em 10 sujeitos a exendina-9/clamp será primeiro; as ordens serão atribuídas aleatoriamente. Intervenção: As intervenções aqui são a hiperglicemia experimental com e sem exendina-9 |
Os sujeitos no Objetivo 2A receberão exendina-9 em ambos os dias experimentais e dexametasona durante uma semana antes do seu segundo dia experimental. Os sujeitos no Objetivo 2B receberão exendina-9 num dos seus dois dias experimentais. |
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Comparador Ativo: Secreção de insulina estimulada pela glucose com ou sem bloqueio do recetor de GLP-1 e resistência à insulina
Objetivo 2A: Os sujeitos serão tratados com 6 mg de dexametasona uma vez por dia durante 7 dias para induzir resistência à insulina antes de repetir o estudo de clamp de glucose de 5 horas. A infusão de glucose com soro fisiológico e exendina-9 será realizada de forma idêntica ao primeiro estudo. Intervenção: A intervenção neste braço é a indução de resistência à insulina com tratamento com dexametasona. |
Os sujeitos no Objetivo 2A receberão exendina-9 em ambos os dias experimentais e dexametasona durante uma semana antes do seu segundo dia experimental. Os sujeitos no Objetivo 2B receberão exendina-9 num dos seus dois dias experimentais. |
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Comparador de Placebo: Objetivo 2B: Secreção de insulina estimulada pela glucose e sensibilidade à insulina
Objetivo 2B: Cada sujeito terá uma experiência de 3 horas com uma clamp hiperglicémica de 90 minutos a um nível de 2,5-3,0 mM acima da glucose em jejum, seguida de uma clamp hiperinsulinémica (80 unidades/metro2 de Área de Superfície Corporal/minuto), euglicémica de 60 minutos.
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Dexametasona 6 mg diários
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Comparador Ativo: Objetivo 2B: Secreção de insulina estimulada pela glucose com bloqueio do recetor GLP-1 e sensibilidade à insulina
Objetivo 2B: Os sujeitos terão uma clamp hiperglicémica idêntica, mas com infusão de exendina-9 (600 pmol/kg/min). A infusão de exendina-9 será interrompida antes da clamp hiperinsulinémica seguinte, que será conduzida de forma idêntica ao braço de controlo. A alocação de sujeitos no Objetivo 2B para o estudo com e sem exendina-9 será aleatória. Intervenção: A intervenção neste estudo é a administração de exendina-9 durante a hiperglicemia experimental. |
Os sujeitos no Objetivo 2A receberão exendina-9 em ambos os dias experimentais e dexametasona durante uma semana antes do seu segundo dia experimental. Os sujeitos no Objetivo 2B receberão exendina-9 num dos seus dois dias experimentais. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Secreção de insulina
Prazo: As taxas de secreção de insulina serão medidas em ambos os dias do estudo em sujeitos participantes nos Objetivos 2A e 2B. Os estudos serão concluídos num período de 4-5 semanas
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As taxas de secreção de insulina serão calculadas a partir da deconvolução das concentrações de péptido-C medidas em amostras de plasma recolhidas durante as clampagens hiperglicémicas.
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As taxas de secreção de insulina serão medidas em ambos os dias do estudo em sujeitos participantes nos Objetivos 2A e 2B. Os estudos serão concluídos num período de 4-5 semanas
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Secreção de insulina com e sem exendina-9: Objectivos 2A e 2B
Prazo: 4-5 semanas
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As taxas de secreção de insulina derivadas da deconvolução do péptido C serão o resultado primário para a secreção de insulina. Esta medida será comparada dentro dos mesmos sujeitos no Objetivo 2A, utilizando a diferença entre as clampagens com solução salina e exendina-9 em cada dia como medida da secreção de insulina mediada pelo recetor do GLP-1 em jejum. A comparação da secreção de insulina mediada pelo recetor do GLP-1 entre os estudos com placebo e dexametasona será utilizada para determinar o efeito da resistência à insulina. As taxas de secreção de insulina também serão comparadas dentro dos mesmos sujeitos no Objetivo 2B. Aqui serão utilizados os dois diferentes dias de estudo, um com solução salina e outro com exendina-9. |
4-5 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sensibilidade à insulina: Objetivo 2B
Prazo: A sensibilidade à insulina será medida nos participantes do Objectivo 2B durante o clamp hiperinsulinémico em cada um dos dois dias de estudo. Os dois experimentos serão concluídos num período de 4-5 semanas.
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A sensibilidade à insulina será medida diretamente nos sujeitos do Objetivo 2B durante o clamp hiperinsulinémico euglicémico.
A taxa de infusão de glucose necessária para manter a glicemia a 4-5 mM dividida pela insulina plasmática em estado estacionário será utilizada como índice de sensibilidade à insulina.
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A sensibilidade à insulina será medida nos participantes do Objectivo 2B durante o clamp hiperinsulinémico em cada um dos dois dias de estudo. Os dois experimentos serão concluídos num período de 4-5 semanas.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: David D'Alessio, MD, Duke University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Ryan AS, Muller DC, Elahi D. Sequential hyperglycemic-euglycemic clamp to assess beta-cell and peripheral tissue: studies in female athletes. J Appl Physiol (1985). 2001 Aug;91(2):872-81. doi: 10.1152/jappl.2001.91.2.872.
- Jensen DH, Aaboe K, Henriksen JE, Volund A, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T. Steroid-induced insulin resistance and impaired glucose tolerance are both associated with a progressive decline of incretin effect in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 May;55(5):1406-16. doi: 10.1007/s00125-012-2459-7.
- Salehi M, Vahl TP, D'Alessio DA. Regulation of islet hormone release and gastric emptying by endogenous glucagon-like peptide 1 after glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4909-16. doi: 10.1210/jc.2008-0605. Epub 2008 Sep 30.
- Gray SM, Goonatilleke E, Emrick MA, Becker JO, Hoofnagle AN, Stefanovski D, He W, Zhang G, Tong J, Campbell J, D'Alessio DA. High Doses of Exogenous Glucagon Stimulate Insulin Secretion and Reduce Insulin Clearance in Healthy Humans. Diabetes. 2024 Mar 1;73(3):412-425. doi: 10.2337/db23-0201.
- Salehi M, Aulinger B, Prigeon RL, D'Alessio DA. Effect of endogenous GLP-1 on insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1330-7. doi: 10.2337/db09-1253. Epub 2010 Mar 9.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Endócrino
- Doenças Metabólicas
- Distúrbios do Metabolismo da Glicose
- Hiperinsulinismo
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Diabetes Mellitus
- Resistência a insulina
- Compostos policíclicos
- Pregada
- Pregnas
- Esteróides
- Compostos de anel fundido
- Esteróides, fluorados
- Pregadienetriols
- Dexametasona
Outros números de identificação do estudo
- Pro00116631
- R01DK142423 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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