単一細胞の脆弱性を新規ALSバイオマーカーおよび治療標的へ翻訳：液体神経生検に向けて (TUNEABLE)
2025年11月25日 更新者：Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
単一細胞脆弱性を新規ALSバイオマーカーおよび治療標的へと翻訳する：リキッド神経生検に向けて
ALS研究および臨床実践の進展は、疾患の発症と進行を監視するための効果的なバイオマーカーの欠如によって妨げられています。
この緊急のニーズに対応するため、診断作業中に生きたALS患者から収集された貴重なヒト神経生検の単一細胞システム生物学アプローチ、組織病理学的および臨床データ、革新的な前臨床マウスモデルからの知見を統合し、ALS病理の経過中に末梢神経系組織で生じる細胞特異的分子変化を明らかにします。
この情報は、疾患の前兆段階または初期症状段階に関連する機能不全状態のタンパク質バイオマーカーを選択するために使用され、患者の体液でさらにスクリーニングおよび検証されます。
全体として、このプロジェクトは、疾患発症に関する独自の「末梢神経系の視点」を活用してALSメカニズムに関する洞察を提供しながら、新規で信頼性が高く特異的なALSバイオマーカーの発見につながります。
調査の概要
状態
募集
詳細な説明
特定のバイオマーカーの欠如は、運動ニューロンの変性によって定義される、現在まで治療法のない重度で急速に致死的な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の新規治療法の進展に対する重大な障害となっています。
運動軸索の選択的損傷や神経筋接合部の喪失などの早期病理学的イベントは、完全な神経変性や臨床症状の発現に先行します。
したがって、末梢神経で生じる疾患関連の変化を理解することが、基礎となる病因メカニズムを定義する上で重要であると私たちは主張します。
私たちの研究チームによる予備データは、ALSの病理学的特徴であるリン酸化TDP-43が、軸索変性の発症前に、生存中のALS患者の運動軸索およびシュワン細胞に凝集体を形成することを示唆しています。
しかし、末梢神経は複雑な多細胞組織であり、個々の細胞成分がALS病理に寄与する具体的な役割は十分に理解されていません。
この提案の包括的な概念は、神経組織内の異なる細胞タイプ（例：シュワン細胞、内皮細胞、線維芽細胞、マクロファージ）が、運動ニューロン損傷の精巧な早期検出器として機能し、神経病理を増幅する二次応答を開始するというものです。
これらの研究は、ALS患者における末梢神経系の異常調節シグネチャーを明らかにするために、侵襲性の低い皮膚生検の分析を導きます。
最後に、疾患神経微小環境における細胞タイプ特異的な異常調節を反映する候補分子ターゲットを、ALS患者および遺伝性ALS家系のリスク個体のバイオフルイドでスクリーニングし、新規の診断および予後バイオマーカーの発見を可能にします。
本研究で提案される統合的アプローチは、ALSの病因メカニズムを解明し、潜在的な治療ターゲットを同定するためのロードマップを確立します。
研究の種類
観察的
入学 (推定)
400
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
-
Milan、イタリア
- 募集
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
-
コンタクト：
- Nilo Riva, MD
- 電話番号：+39 02 2394
- メール：nilo.riva@istituto-besta.it
-
Milan、イタリア
- 募集
- IRCCS Ospedale San Raffaele SRL
-
コンタクト：
- Angelo Quattrini, MD
- 電話番号：0226435094
- メール：quattrini.angelo@hsr.it
-
コンタクト：
- Dario Bonomi, PHD
- 電話番号：+39 0226435094
- メール：bonomi.dario@istituto-besta.it
-
Napoli、イタリア、80131
- 募集
- Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
-
コンタクト：
- Fiore Manganelli, MD
- 電話番号：+39 3385290210
- メール：fiore.manganelli@unina.it
-
-
California
-
Monserrato、California、イタリア、09042
- 募集
- Azienda Ospedaliero Universitaria di Cagliari
-
コンタクト：
- Giuseppe Borghero, MD
- 電話番号：+ 39 3397886673
- メール：gborghero@aoucagliari.it
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
はい
サンプリング方法
確率サンプル
調査対象母集団
予測される患者数：
- 研究全体：400名
- 各治療群：ALS 150名、HC 40名、非ALS神経変性疾患 60名、非ALS神経筋疾患 50名、独立したサルデーニャ人ALS患者コホート 100名。
説明
ALS患者の選定基準:
- 年齢が18歳以上であること
- 改訂エルエスコリアル基準に従って診断されたALS患者
- 症状発現から疾患期間が24ヶ月未満であること
ALS患者の除外基準:
- FVC＜60%
- 栄養障害または呼吸不全
- CBsレベルに影響を与える可能性のある、重大な肝不全または慢性腎不全、または介在する感染性・代謝性疾患
ALS前症状患者の選定基準
- 年齢が18歳以上であること
- 遺伝的に定義されたALS感受性を持ち、1人以上の近親者がALSに罹患している患者 ALS前症状患者の除外基準
- CBsレベルに影響を与える可能性のある、重大な肝不全または慢性腎不全、または介在する感染性・代謝性疾患
対照群の選定基準
- 年齢が18歳以上であること
- 神経変性疾患または神経筋疾患の診断を受けていない被験者
対照群の除外基準
• CBsレベルに影響を与える可能性のある、重大な肝不全または慢性腎不全、または介在する感染性・代謝性疾患
非ALS神経変性疾患患者の選定基準
- 年齢が18歳以上であること
- ADの場合：2018年NIA-AAアルツハイマー病フレームワークに基づく診断
- FTDの場合：2011年国際行動変異型FTD基準コンソーシアムに基づく診断
- PDの場合：2015年運動障害学会基準に基づく診断
- DLBの場合：2017年DLBコンソーシアム第4回合意報告書に基づく診断 非ALS神経変性疾患患者の除外基準
- CBsレベルに影響を与える可能性のある、重大な肝不全または慢性腎不全、または介在する感染性・代謝性疾患
神経筋疾患患者の選定基準
- 年齢が18歳以上であること
- 軸索性または脱髄性ニューロパチーの存在 神経筋疾患患者の除外基準
- CBsレベルに影響を与える可能性のある、重大な肝不全または慢性腎不全、または介在する感染性・代謝性疾患
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
|---|
|
1
ALS患者
|
|
2
神経障害患者
|
|
3
前症状患者
|
|
4
健常対照群
|
|
5
その他の神経変性疾患
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
診断ALSバイオマーカー
時間枠：20ヶ月
|
本研究では、トランスクリプトミクスデータを起点として、ALSの早期診断のための新規診断バイオマーカーを検証します。
|
20ヶ月
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
予後バイオマーカー
時間枠：24ヶ月
|
ALSの経過を確実に予測できる新規予後バイオマーカーを探求する
|
24ヶ月
|
|
治療標的
時間枠：24ヶ月
|
軸索変性に関連する分子標的を特定し、潜在的な治療的介入を可能にする
|
24ヶ月
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Gentile F, Scarlino S, Falzone YM, Lunetta C, Tremolizzo L, Quattrini A, Riva N. The Peripheral Nervous System in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Opportunities for Translational Research. Front Neurosci. 2019 Jun 25;13:601. doi: 10.3389/fnins.2019.00601. eCollection 2019.
- Nolano M, Provitera V, Manganelli F, Iodice R, Caporaso G, Stancanelli A, Marinou K, Lanzillo B, Santoro L, Mora G. Non-motor involvement in amyotrophic lateral sclerosis: new insight from nerve and vessel analysis in skin biopsy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2017 Feb;43(2):119-132. doi: 10.1111/nan.12332. Epub 2016 Jul 7.
- Rocha MC, Pousinha PA, Correia AM, Sebastiao AM, Ribeiro JA. Early changes of neuromuscular transmission in the SOD1(G93A) mice model of ALS start long before motor symptoms onset. PLoS One. 2013 Sep 5;8(9):e73846. doi: 10.1371/journal.pone.0073846. eCollection 2013.
- Riva N, Iannaccone S, Corbo M, Casellato C, Sferrazza B, Lazzerini A, Scarlato M, Cerri F, Previtali SC, Nobile-Orazio E, Comi G, Quattrini A. Motor nerve biopsy: clinical usefulness and histopathological criteria. Ann Neurol. 2011 Jan;69(1):197-201. doi: 10.1002/ana.22110. Epub 2010 Nov 12.
- Riva N, Gentile F, Cerri F, Gallia F, Podini P, Dina G, Falzone YM, Fazio R, Lunetta C, Calvo A, Logroscino G, Lauria G, Corbo M, Iannaccone S, Chio A, Lazzerini A, Nobile-Orazio E, Filippi M, Quattrini A. Phosphorylated TDP-43 aggregates in peripheral motor nerves of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2022 Mar 29;145(1):276-284. doi: 10.1093/brain/awab285.
- Riva N, Clarelli F, Domi T, Cerri F, Gallia F, Trimarco A, Brambilla P, Lunetta C, Lazzerini A, Lauria G, Taveggia C, Iannaccone S, Nobile-Orazio E, Comi G, D'Antonio M, Martinelli-Boneschi F, Quattrini A. Unraveling gene expression profiles in peripheral motor nerve from amyotrophic lateral sclerosis patients: insights into pathogenesis. Sci Rep. 2016 Dec 16;6:39297. doi: 10.1038/srep39297.
- Fischer LR, Culver DG, Tennant P, Davis AA, Wang M, Castellano-Sanchez A, Khan J, Polak MA, Glass JD. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man. Exp Neurol. 2004 Feb;185(2):232-40. doi: 10.1016/j.expneurol.2003.10.004.
- Casiraghi V, Milone I, Brusati A, Peverelli S, Doretti A, Poletti B, Maderna L, Morelli C, Ticozzi N, Silani V, Verde F, Ratti A. Quantification of serum TDP-43 and neurofilament light chain in patients with amyotrophic lateral sclerosis stratified by UNC13A genotype. J Neurol Sci. 2024 Nov 15;466:123210. doi: 10.1016/j.jns.2024.123210. Epub 2024 Sep 2.
- Brodovitch A, Boucraut J, Delmont E, Parlanti A, Grapperon AM, Attarian S, Verschueren A. Combination of serum and CSF neurofilament-light and neuroinflammatory biomarkers to evaluate ALS. Sci Rep. 2021 Jan 12;11(1):703. doi: 10.1038/s41598-020-80370-6.
- Bhat GP, Maurizio A, Motta A, Podini P, Diprima S, Malpighi C, Brambilla I, Martins L, Badaloni A, Boselli D, Bianchi F, Pellegatta M, Genua M, Ostuni R, Del Carro U, Taveggia C, de Pretis S, Quattrini A, Bonanomi D. Structured wound angiogenesis instructs mesenchymal barrier compartments in the regenerating nerve. Neuron. 2024 Jan 17;112(2):209-229.e11. doi: 10.1016/j.neuron.2023.10.025. Epub 2023 Nov 15.
- Barrientos SA, Martinez NW, Yoo S, Jara JS, Zamorano S, Hetz C, Twiss JL, Alvarez J, Court FA. Axonal degeneration is mediated by the mitochondrial permeability transition pore. J Neurosci. 2011 Jan 19;31(3):966-78. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4065-10.2011.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2024年10月24日
一次修了 (推定)
2027年4月1日
研究の完了 (推定)
2027年4月1日
試験登録日
最初に提出
2025年11月25日
QC基準を満たした最初の提出物
2025年11月25日
最初の投稿 (実際)
2025年12月8日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2025年12月8日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2025年11月25日
最終確認日
2025年11月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PNRR-MCNT2-2023-12377651
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。