Traduzindo a Vulnerabilidade de Células Individuais em Novos Biomarcadores e Alvos Terapêuticos para a ELA: Rumo a uma Biópsia Líquida do Nervo (TUNEABLE)
25 de novembro de 2025 atualizado por: Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
Traduzindo a Vulnerabilidade de Células Únicas em Novos Biomarcadores e Alvos Terapêuticos para ELA: Rumo a uma Biópsia Líquida do Nervo
O progresso da investigação e prática clínica da ELA é dificultado pela falta de biomarcadores eficazes para monitorizar o início e progressão da doença.
Em resposta a esta necessidade urgente, integraremos abordagens de biologia de sistemas de células únicas, dados histopatológicos e clínicos de preciosas biópsias de nervos humanos recolhidas de doentes vivos com ELA durante o trabalho de diagnóstico, e descobertas de modelos pré-clínicos inovadores em ratos para desvendar alterações moleculares específicas das células que surgem no tecido do SNC durante o curso da patologia da ELA.
Esta informação será usada para selecionar biomarcadores proteicos de estados disfuncionais associados a fases pré-manifestas ou sintomáticas precoces da doença, que serão posteriormente rastreados e validados em biofluidos de doentes.
No seu conjunto, este projeto levará à descoberta de novos biomarcadores da ELA, fiáveis e específicos, ao mesmo tempo que fornece conhecimentos sobre os mecanismos da ELA, aproveitando uma perspetiva original do "SNC" sobre a patogénese da doença.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Descrição detalhada
A ausência de biomarcadores específicos constitui um impedimento significativo para o avanço de novos tratamentos para a esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma doença neurodegenerativa grave e rapidamente fatal sem cura até à data, definida pela degeneração dos neurónios motores.
Eventos patológicos precoces, como o dano seletivo dos axónios motores e a perda de conexões neuromusculares, precedem a neurodegeneração completa e a manifestação de sintomas clínicos.
Portanto, argumentamos que compreender as alterações relacionadas com a doença que ocorrem nos nervos periféricos é crucial para definir os mecanismos patogénicos subjacentes.
Dados preliminares da nossa equipa de investigação sugerem que a TDP-43 fosforilada, o marcador patológico da ELA, forma agregados nos axónios motores e nas células de Schwann de doentes vivos com ELA antes do início da degeneração axonal.
No entanto, os nervos periféricos constituem tecidos multicelulares complexos, e as contribuições específicas dos componentes celulares individuais para a patologia da ELA permanecem pouco compreendidas.
O conceito global desta proposta é que diferentes tipos de células dentro do tecido nervoso (por exemplo, células de Schwann, células endoteliais, fibroblastos, macrófagos) funcionam como detetores precoces excecionais de danos nos neurónios motores e iniciam respostas secundárias que amplificam a neuropatologia.
Estes estudos orientarão a análise de biópsias cutâneas minimamente invasivas para descobrir assinaturas do SNP desreguladas em doentes com ELA.
Finalmente, alvos moleculares candidatos que refletem a desregulação específica do tipo celular no microambiente nervoso doente serão rastreados nos biofluidos de doentes com ELA e indivíduos em risco de famílias com ELA genética, permitindo a descoberta de novos biomarcadores diagnósticos e prognósticos.
A abordagem integrativa proposta neste estudo elucidará os mecanismos patogénicos da ELA e estabelecerá um roteiro para identificar potenciais alvos terapêuticos.
Tipo de estudo
Observacional
Inscrição (Estimado)
400
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Milan, Itália
- Recrutamento
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Contato:
- Nilo Riva, MD
- Número de telefone: +39 02 2394
- E-mail: nilo.riva@istituto-besta.it
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Milan, Itália
- Recrutamento
- IRCCS Ospedale San Raffaele SRL
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Contato:
- Angelo Quattrini, MD
- Número de telefone: 0226435094
- E-mail: quattrini.angelo@hsr.it
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Contato:
- Dario Bonomi, PHD
- Número de telefone: +39 0226435094
- E-mail: bonomi.dario@istituto-besta.it
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Napoli, Itália, 80131
- Recrutamento
- Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
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Contato:
- Fiore Manganelli, MD
- Número de telefone: +39 3385290210
- E-mail: fiore.manganelli@unina.it
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California
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Monserrato, California, Itália, 09042
- Recrutamento
- Azienda Ospedaliero Universitaria di Cagliari
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Contato:
- Giuseppe Borghero, MD
- Número de telefone: + 39 3397886673
- E-mail: gborghero@aoucagliari.it
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Sim
Método de amostragem
Amostra de Probabilidade
População do estudo
Número de pacientes previstos para:
- todo o estudo: 400 pacientes
- cada grupo de tratamento: ELA 150, HC 40, doenças neurodegenerativas não-ELA 60, doenças neuromusculares não-ELA 50, coorte independente de pacientes sardos com ELA 100.
Descrição
Critérios de inclusão para pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA):
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Pacientes com ELA, diagnosticados de acordo com os Critérios Revisados de El Escorial
- Duração da doença <24 meses desde o início dos sintomas.
Critérios de exclusão para pacientes com ELA:
- CVF <60%;
- insuficiência nutricional ou respiratória;
- insuficiência hepática significativa ou insuficiência renal crónica ou quaisquer condições infecciosas ou metabólicas intervenientes que possam influenciar os níveis de CBs.
Critérios de inclusão para pacientes pré-sintomáticos com ELA
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Pacientes com suscetibilidade genética definida para ELA e um ou mais familiares diretos afetados por ELA Critérios de exclusão para pacientes pré-sintomáticos com ELA
- insuficiência hepática significativa ou insuficiência renal crónica ou quaisquer condições infecciosas ou metabólicas intervenientes que possam influenciar os níveis de CBs.
Critérios de inclusão para controlos
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Indivíduos sem diagnóstico de doença neurodegenerativa ou distúrbio neuromuscular.
Critérios de exclusão para controlos
• insuficiência hepática significativa ou insuficiência renal crónica ou quaisquer condições infecciosas ou metabólicas intervenientes que possam influenciar os níveis de CBs.
Critérios de inclusão para pacientes com doenças neurodegenerativas não-ELA
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Para DA: Diagnóstico de acordo com o Quadro de Referência NIA-AA de 2018 para a Doença de Alzheimer
- Para DFT: Diagnóstico de acordo com o Consórcio de Critérios Internacionais da Variante Comportamental da DFT de 2011
- Para DP: Diagnóstico de acordo com os critérios da Sociedade de Distúrbios do Movimento de 2015
- Para DCL: Diagnóstico de acordo com o Quarto Relatório de Consenso de 2017 do Consórcio DCL Critérios de exclusão para pacientes com doenças neurodegenerativas não-ELA
- insuficiência hepática significativa ou insuficiência renal crónica ou quaisquer condições infecciosas ou metabólicas intervenientes que possam influenciar os níveis de CBs.
Critérios de inclusão para pacientes com doenças neuromusculares
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Presença de neuropatia axonal ou desmielinizante Critérios de exclusão para pacientes neuromusculares
- insuficiência hepática significativa ou insuficiência renal crónica ou quaisquer condições infecciosas ou metabólicas intervenientes que possam influenciar os níveis de CBs.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
|---|
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1
Pacientes com ELA
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2
Pacientes com neuropatia
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3
pacientes pré-sintomáticos
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4
controlos saudáveis
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5
Outras doenças neurodegenerativas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Biomarcadores diagnósticos da ELA
Prazo: 20 meses
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Ao longo do estudo, iremos validar, a partir de dados de transcriptómica, novos biomarcadores de diagnóstico para um diagnóstico precoce da ELA
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20 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Biomarcadores prognósticos
Prazo: 24 meses
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explorar novos biomarcadores prognósticos, capazes de prever de forma fiável a evolução temporal da ELA
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24 meses
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Alvos terapêuticos
Prazo: 24 meses
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identificar alvos moleculares relacionados com a degeneração axonal para potencial intervenção terapêutica
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Gentile F, Scarlino S, Falzone YM, Lunetta C, Tremolizzo L, Quattrini A, Riva N. The Peripheral Nervous System in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Opportunities for Translational Research. Front Neurosci. 2019 Jun 25;13:601. doi: 10.3389/fnins.2019.00601. eCollection 2019.
- Nolano M, Provitera V, Manganelli F, Iodice R, Caporaso G, Stancanelli A, Marinou K, Lanzillo B, Santoro L, Mora G. Non-motor involvement in amyotrophic lateral sclerosis: new insight from nerve and vessel analysis in skin biopsy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2017 Feb;43(2):119-132. doi: 10.1111/nan.12332. Epub 2016 Jul 7.
- Rocha MC, Pousinha PA, Correia AM, Sebastiao AM, Ribeiro JA. Early changes of neuromuscular transmission in the SOD1(G93A) mice model of ALS start long before motor symptoms onset. PLoS One. 2013 Sep 5;8(9):e73846. doi: 10.1371/journal.pone.0073846. eCollection 2013.
- Riva N, Iannaccone S, Corbo M, Casellato C, Sferrazza B, Lazzerini A, Scarlato M, Cerri F, Previtali SC, Nobile-Orazio E, Comi G, Quattrini A. Motor nerve biopsy: clinical usefulness and histopathological criteria. Ann Neurol. 2011 Jan;69(1):197-201. doi: 10.1002/ana.22110. Epub 2010 Nov 12.
- Riva N, Gentile F, Cerri F, Gallia F, Podini P, Dina G, Falzone YM, Fazio R, Lunetta C, Calvo A, Logroscino G, Lauria G, Corbo M, Iannaccone S, Chio A, Lazzerini A, Nobile-Orazio E, Filippi M, Quattrini A. Phosphorylated TDP-43 aggregates in peripheral motor nerves of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2022 Mar 29;145(1):276-284. doi: 10.1093/brain/awab285.
- Riva N, Clarelli F, Domi T, Cerri F, Gallia F, Trimarco A, Brambilla P, Lunetta C, Lazzerini A, Lauria G, Taveggia C, Iannaccone S, Nobile-Orazio E, Comi G, D'Antonio M, Martinelli-Boneschi F, Quattrini A. Unraveling gene expression profiles in peripheral motor nerve from amyotrophic lateral sclerosis patients: insights into pathogenesis. Sci Rep. 2016 Dec 16;6:39297. doi: 10.1038/srep39297.
- Fischer LR, Culver DG, Tennant P, Davis AA, Wang M, Castellano-Sanchez A, Khan J, Polak MA, Glass JD. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man. Exp Neurol. 2004 Feb;185(2):232-40. doi: 10.1016/j.expneurol.2003.10.004.
- Casiraghi V, Milone I, Brusati A, Peverelli S, Doretti A, Poletti B, Maderna L, Morelli C, Ticozzi N, Silani V, Verde F, Ratti A. Quantification of serum TDP-43 and neurofilament light chain in patients with amyotrophic lateral sclerosis stratified by UNC13A genotype. J Neurol Sci. 2024 Nov 15;466:123210. doi: 10.1016/j.jns.2024.123210. Epub 2024 Sep 2.
- Brodovitch A, Boucraut J, Delmont E, Parlanti A, Grapperon AM, Attarian S, Verschueren A. Combination of serum and CSF neurofilament-light and neuroinflammatory biomarkers to evaluate ALS. Sci Rep. 2021 Jan 12;11(1):703. doi: 10.1038/s41598-020-80370-6.
- Bhat GP, Maurizio A, Motta A, Podini P, Diprima S, Malpighi C, Brambilla I, Martins L, Badaloni A, Boselli D, Bianchi F, Pellegatta M, Genua M, Ostuni R, Del Carro U, Taveggia C, de Pretis S, Quattrini A, Bonanomi D. Structured wound angiogenesis instructs mesenchymal barrier compartments in the regenerating nerve. Neuron. 2024 Jan 17;112(2):209-229.e11. doi: 10.1016/j.neuron.2023.10.025. Epub 2023 Nov 15.
- Barrientos SA, Martinez NW, Yoo S, Jara JS, Zamorano S, Hetz C, Twiss JL, Alvarez J, Court FA. Axonal degeneration is mediated by the mitochondrial permeability transition pore. J Neurosci. 2011 Jan 19;31(3):966-78. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4065-10.2011.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
24 de outubro de 2024
Conclusão Primária (Estimado)
1 de abril de 2027
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de abril de 2027
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
25 de novembro de 2025
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
25 de novembro de 2025
Primeira postagem (Real)
8 de dezembro de 2025
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
8 de dezembro de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
25 de novembro de 2025
Última verificação
1 de novembro de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Processos Patológicos
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Metabólicas
- Doenças Neurodegenerativas
- Doenças da Medula Espinhal
- Proteinopatias TDP-43
- Deficiências de Proteostase
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Doenças do Sistema Nervoso Periférico
- Doença do neurônio motor
- Esclerose Lateral Amiotrófica
- Degeneração Nervosa
Outros números de identificação do estudo
- PNRR-MCNT2-2023-12377651
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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