Yksittäissolun haavoittuvuuden muuntaminen uusiksi ALS-biomerkkeiksi ja terapiatavoiksi: Kohti nestemäistä hermobiopsiaa (TUNEABLE)
tiistai 25. marraskuuta 2025 päivittänyt: Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
Yksittäissoluherkkyyden kääntäminen uusiksi ALS-biomarkkereiksi ja terapeuttisiksi kohteiksi: Kohti nestemäistä hermobiopsiaa
ALS-tutkimuksen ja kliinisen käytännön edistymistä hidastaa tehokkaiden biomarkkereiden puute sairauden alkamisen ja etenemisen seurantaan.
Vastataksemme tähän kiireelliseen tarpeeseen yhdistämme yksisoluisia systeemibiologisia lähestymistapoja, histopatologisia ja kliinisiä tietoja arvokkaista ihmishermosyistä, jotka on kerätty eläviltä ALS-potilailta diagnostiikan aikana, sekä innovatiivisista esikliinisistä hiirimallista saatuja tuloksia paljastaaksemme solukohtaisia molekulaarisia muutoksia, joita esiintyy ALS-patologian aikana PNS-kudoksessa.
Tätä tietoa käytetään valitsemaan proteiinibiomarkkereita toimintahäiriötiloihin liittyen, jotka liittyvät sairauden esioireisiin tai varhaisiin oireisiin, ja näitä biomarkkereita seulotaan ja validoidaan edelleen potilaan nesteistä.
Kokonaisuudessaan tämä projekti johtaa uusien, luotettavien ja spesifisten ALS-biomarkkereiden löytämiseen samalla tarjoten näkemyksiä ALS-mekanismeihin hyödyntämällä alkuperäistä "PNS-perspektiiviä" sairauden patogeneesiin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Yksityiskohtainen kuvaus
Tiettyjen biomarkkerien puuttuminen on merkittävä este uusien hoitomuotojen kehittämiselle amyotrofiselle lateraaliskleroosille (ALS), joka on vakava ja nopeasti tappava hermosairaus, jolle ei ole parannuskeinoa, ja jolle on ominaista motoristen hermosolujen rappeutuminen.
Varhaiset patologiset tapahtumat, kuten motoristen aksonien selektiivinen vaurioituminen ja hermo-lihas-yhteyksien menetys, edeltävät täydellistä neurodegeneraatiota ja kliinisten oireiden ilmenemistä.
Siksi väitämme, että taudista johtuvien muutosten ymmärtäminen ääreishermoissa on ratkaisevan tärkeää taustalla olevien patogeneettisten mekanismien määrittämiseksi.
Tutkimusryhmämme alustavat tulokset viittaavat siihen, että fosforyloitu TDP-43, ALS:n patologinen tunnusmerkki, muodostaa aggregaatteja elävien ALS-potilaiden motorisissa aksoneissa ja Schwannin soluissa ennen aksonaalisen rappeutumisen alkamista.
Kuitenkin ääreishermot muodostavat monimutkaisia monisolukudoksia, ja yksittäisten solukomponenttien erityinen osuus ALS-patologiaan on edelleen huonosti ymmärretty.
Tämän ehdotuksen yleinen konsepti on, että hermokudoksen erityyppiset solutyypit (esim. Schwannin solut, endotelisolut, fibroblastit, makrofagit) toimivat herkkinä varhaisina ilmaisimina motoristen hermosolujen vaurioille ja käynnistävät toissijaisia vasteita, jotka vahvistavat neuropatologiaa.
Nämä tutkimukset ohjaavat vähiten invasiivisten ihobiopsioiden analyysiä ALS-potilaiden PNS-signatuurien häiriöiden paljastamiseksi.
Lopuksi taudin hermoympäristön solutyyppikohtaisia häiriöitä heijastavat kandidaattimolekyylit tavoitteet seulotaan ALS-potilaiden ja riskiryhmään kuuluvien geneettisten ALS-perheiden bio-nesteistä, mikä mahdollistaa uusien diagnostisten ja prognostisten biomarkkerien löytämisen.
Tässä tutkimuksessa ehdotettu integroiva lähestymistapa selventää ALS:n patogeneettisia mekanismeja ja luo tiekartan mahdollisten terapeuttisten kohteiden tunnistamiseen.
Opintotyyppi
Havainnollistava
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
400
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia
- Rekrytointi
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
-
Ottaa yhteyttä:
- Nilo Riva, MD
- Puhelinnumero: +39 02 2394
- Sähköposti: nilo.riva@istituto-besta.it
-
Milan, Italia
- Rekrytointi
- IRCCS Ospedale San Raffaele SRL
-
Ottaa yhteyttä:
- Angelo Quattrini, MD
- Puhelinnumero: 0226435094
- Sähköposti: quattrini.angelo@hsr.it
-
Ottaa yhteyttä:
- Dario Bonomi, PHD
- Puhelinnumero: +39 0226435094
- Sähköposti: bonomi.dario@istituto-besta.it
-
Napoli, Italia, 80131
- Rekrytointi
- Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
-
Ottaa yhteyttä:
- Fiore Manganelli, MD
- Puhelinnumero: +39 3385290210
- Sähköposti: fiore.manganelli@unina.it
-
-
California
-
Monserrato, California, Italia, 09042
- Rekrytointi
- Azienda Ospedaliero Universitaria di Cagliari
-
Ottaa yhteyttä:
- Giuseppe Borghero, MD
- Puhelinnumero: + 39 3397886673
- Sähköposti: gborghero@aoucagliari.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Näytteenottomenetelmä
Todennäköisyysnäyte
Tutkimusväestö
Potilaiden arvioitu määrä:
- koko tutkimus: 400 potilasta
- kukin hoitoryhmä: ALS 150, HC 40, ei-ALS neurodegeneratiiviset 60, ei-ALS neuromuskulaariset sairaudet 50, itsenäinen kohortti Sardinian ALS-potilaita 100.
Kuvaus
Als-potilaiden sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18 vuotta tai enemmän
- Als-potilaat, diagnosoitu uudistetun El Escorial -kriteeriston mukaisesti
- Sairauden kesto <24 kuukautta oireiden alkamisesta.
Als-potilaiden poissulkemiskriteerit:
- FVC <60%;
- ravitsemus- tai hengitysvajaus;
- merkittävä maksa- tai krooninen munuaisten vajaatoiminta tai mikä tahansa väliintuleva tulehdus- tai aineenvaihduntatila, joka voi vaikuttaa CB-tasoihin.
ALS:n esioireettomien potilaiden sisällyttämiskriteerit
- Ikä 18 vuotta tai enemmän
- Potilaat, joilla on geneettisesti määritelty alttius ALS:lle ja yksi tai useampi läheinen sukulainen, jolla on ALS. ALS:n esioireettomien potilaiden poissulkemiskriteerit
- merkittävä maksa- tai krooninen munuaisten vajaatoiminta tai mikä tahansa väliintuleva tulehdus- tai aineenvaihduntatila, joka voi vaikuttaa CB-tasoihin.
Kontrollien sisällyttämiskriteerit
- Ikä 18 vuotta tai enemmän
- Henkilöt, joilla ei ole neurodegeneratiivisen sairauden tai neuromuskulaarisen häiriön diagnoosia.
Kontrollien poissulkemiskriteerit
• merkittävä maksa- tai krooninen munuaisten vajaatoiminta tai mikä tahansa väliintuleva tulehdus- tai aineenvaihduntatila, joka voi vaikuttaa CB-tasoihin.
Ei-ALS-neurodegeneratiivisten potilaiden sisällyttämiskriteerit
- Ikä 18 vuotta tai enemmän
- AD:lle: Diagnoosi 2018 NIA-AA -kehikon mukaisesti Alzheimerin taudille
- FTD:lle: Diagnoosi 2011 International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium -kriteerien mukaisesti
- PD:lle: Diagnoosi 2015 Movement Disorder Society -kriteerien mukaisesti
- DLB:lle: Diagnoosi 2017 Fourth Consensus Report of the DLB Consortium -kriteerien mukaisesti. Ei-ALS-neurodegeneratiivisten potilaiden poissulkemiskriteerit
- merkittävä maksa- tai krooninen munuaisten vajaatoiminta tai mikä tahansa väliintuleva tulehdus- tai aineenvaihduntatila, joka voi vaikuttaa CB-tasoihin.
Neuromuskulaarisen sairauden potilaiden sisällyttämiskriteerit
- Ikä 18 vuotta tai enemmän
- Aksonisen tai demyelinisoivan neuropatian esiintyminen. Neuromuskulaaristen potilaiden poissulkemiskriteerit
- merkittävä maksa- tai krooninen munuaisten vajaatoiminta tai mikä tahansa väliintuleva tulehdus- tai aineenvaihduntatila, joka voi vaikuttaa CB-tasoihin.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
1
ALS-potilaat
|
|
2
Neuropatiapotilaat
|
|
3
presymptomaattiset potilaat
|
|
4
terveet kontrollit
|
|
5
Muut neurodegeneratiiviset taudit
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Diagnostiset ALS-biomarkkerit
Aikaikkuna: 20 kuukautta
|
Koko tutkimuksen ajan vahvistamme transkriptomiikkatiedoista lähtien uutta diagnoosibio-merkkiainetta ALS:n varhaiseen diagnosointiin
|
20 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Prognostiset biomarkkerit
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
tutkia uusia ennusteellisia biomarkkereita, jotka pystyvät luotettavasti ennustamaan ALS:n kehityskulkua
|
24 kuukautta
|
|
Terapeuttiset kohteet
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
tunnista molekulaariset kohteet, jotka liittyvät aksonien degeneraatioon mahdollista terapeuttista interventiota varten
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Gentile F, Scarlino S, Falzone YM, Lunetta C, Tremolizzo L, Quattrini A, Riva N. The Peripheral Nervous System in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Opportunities for Translational Research. Front Neurosci. 2019 Jun 25;13:601. doi: 10.3389/fnins.2019.00601. eCollection 2019.
- Nolano M, Provitera V, Manganelli F, Iodice R, Caporaso G, Stancanelli A, Marinou K, Lanzillo B, Santoro L, Mora G. Non-motor involvement in amyotrophic lateral sclerosis: new insight from nerve and vessel analysis in skin biopsy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2017 Feb;43(2):119-132. doi: 10.1111/nan.12332. Epub 2016 Jul 7.
- Rocha MC, Pousinha PA, Correia AM, Sebastiao AM, Ribeiro JA. Early changes of neuromuscular transmission in the SOD1(G93A) mice model of ALS start long before motor symptoms onset. PLoS One. 2013 Sep 5;8(9):e73846. doi: 10.1371/journal.pone.0073846. eCollection 2013.
- Riva N, Iannaccone S, Corbo M, Casellato C, Sferrazza B, Lazzerini A, Scarlato M, Cerri F, Previtali SC, Nobile-Orazio E, Comi G, Quattrini A. Motor nerve biopsy: clinical usefulness and histopathological criteria. Ann Neurol. 2011 Jan;69(1):197-201. doi: 10.1002/ana.22110. Epub 2010 Nov 12.
- Riva N, Gentile F, Cerri F, Gallia F, Podini P, Dina G, Falzone YM, Fazio R, Lunetta C, Calvo A, Logroscino G, Lauria G, Corbo M, Iannaccone S, Chio A, Lazzerini A, Nobile-Orazio E, Filippi M, Quattrini A. Phosphorylated TDP-43 aggregates in peripheral motor nerves of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2022 Mar 29;145(1):276-284. doi: 10.1093/brain/awab285.
- Riva N, Clarelli F, Domi T, Cerri F, Gallia F, Trimarco A, Brambilla P, Lunetta C, Lazzerini A, Lauria G, Taveggia C, Iannaccone S, Nobile-Orazio E, Comi G, D'Antonio M, Martinelli-Boneschi F, Quattrini A. Unraveling gene expression profiles in peripheral motor nerve from amyotrophic lateral sclerosis patients: insights into pathogenesis. Sci Rep. 2016 Dec 16;6:39297. doi: 10.1038/srep39297.
- Fischer LR, Culver DG, Tennant P, Davis AA, Wang M, Castellano-Sanchez A, Khan J, Polak MA, Glass JD. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man. Exp Neurol. 2004 Feb;185(2):232-40. doi: 10.1016/j.expneurol.2003.10.004.
- Casiraghi V, Milone I, Brusati A, Peverelli S, Doretti A, Poletti B, Maderna L, Morelli C, Ticozzi N, Silani V, Verde F, Ratti A. Quantification of serum TDP-43 and neurofilament light chain in patients with amyotrophic lateral sclerosis stratified by UNC13A genotype. J Neurol Sci. 2024 Nov 15;466:123210. doi: 10.1016/j.jns.2024.123210. Epub 2024 Sep 2.
- Brodovitch A, Boucraut J, Delmont E, Parlanti A, Grapperon AM, Attarian S, Verschueren A. Combination of serum and CSF neurofilament-light and neuroinflammatory biomarkers to evaluate ALS. Sci Rep. 2021 Jan 12;11(1):703. doi: 10.1038/s41598-020-80370-6.
- Bhat GP, Maurizio A, Motta A, Podini P, Diprima S, Malpighi C, Brambilla I, Martins L, Badaloni A, Boselli D, Bianchi F, Pellegatta M, Genua M, Ostuni R, Del Carro U, Taveggia C, de Pretis S, Quattrini A, Bonanomi D. Structured wound angiogenesis instructs mesenchymal barrier compartments in the regenerating nerve. Neuron. 2024 Jan 17;112(2):209-229.e11. doi: 10.1016/j.neuron.2023.10.025. Epub 2023 Nov 15.
- Barrientos SA, Martinez NW, Yoo S, Jara JS, Zamorano S, Hetz C, Twiss JL, Alvarez J, Court FA. Axonal degeneration is mediated by the mitochondrial permeability transition pore. J Neurosci. 2011 Jan 19;31(3):966-78. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4065-10.2011.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 24. lokakuuta 2024
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. huhtikuuta 2027
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. huhtikuuta 2027
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 25. marraskuuta 2025
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 25. marraskuuta 2025
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Maanantai 8. joulukuuta 2025
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Maanantai 8. joulukuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 25. marraskuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Lauantai 1. marraskuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Patologiset prosessit
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Metaboliset sairaudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Selkäydinsairaudet
- TDP-43 Proteinopatiat
- Proteostaasin puutteet
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Ääreishermoston sairaudet
- Motorinen neuronitauti
- Amyotrofinen lateraaliskleroosi
- Hermoston rappeuma
Muut tutkimustunnusnumerot
- PNRR-MCNT2-2023-12377651
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .