CTNNB1神経発達症候群を有する小児患者の治療のための遺伝子置換療法 (GAIN-CTNNB1)

対象基準：

• インフォームド・コンセント時に年齢が2〜12歳の男性または女性の参加者（パートA：6〜12歳、パートB：2〜12歳）。
• 4〜12歳の小児は体重が少なくとも13.3 kgであること：5.0E+14 vg。
• 3歳の小児は体重が少なくとも11.96 kgであること：4.5E+14 vg。
• 2歳の小児は体重が少なくとも10.94 kgであること：4.11E+14 vg。
• CTNNB1遺伝子におけるヘテロ接合性の病原性または病原性が高いと考えられる変異（American College of Medical Genetics and Genomicsのクラス4/5に基づく）を伴うCTNNB1症候群の遺伝学的に確認された診断であり、スクリーニング時に遺伝学者によって確認されていること。
• 参加者の両親/法定後見人からのインフォームド・コンセント。
• 両親/法定後見人がすべてのプロトコル訪問と手順に従う意思と能力があること。
• 両親/法定後見人が、投与後少なくとも4か月間、臨床試験が実施される施設から1時間以内に居住する意思と能力があること。両親/法定後見人には、安全性上の事象や懸念がある場合にこの期間が延長される可能性があることを通知する。
• 両親/法定後見人は、参加者がこの臨床試験に登録されている間、他の介入研究に参加しないことに同意すること。
• 研究者は各参加者のワクチン接種状況を確認し、年齢と参加者の母国に応じてその適切性を評価・確認する。最後のワクチン接種は、免疫抑制剤開始の少なくとも30日前に受けていること。
• 初潮後の女性参加者は、スクリーニング時に尿妊娠検査が陰性であり、かつ研究期間中に追加の妊娠検査を受ける意思があること。
• 参加者の両親/法定後見人は、IMP投与後、組織内でのAAVゲノム持続に伴う理論的リスクのため、参加者の血液、血液製品、組織、臓器の将来の提供を控えることに同意すること。
• 参加者の併用薬の使用は、IMP投与の少なくとも28日前から安定していること。

除外基準：

• 参加者がCTNNB1遺伝子に、Wnt/β-カテニン経路に対する機能獲得効果（例：p.G575R）または優性ネガティブ効果（例：p.Y333*、p.Q193*、p.A317Vfs8*、p.S352fs*）をもたらすと予測される変異、またはPIの見解により、遺伝子置換療法の作用機序と一致しない変異を有していること。
• 参加者が併存する遺伝学的診断または神経発達症候群を有しており、研究者の見解により、安全性、評価実施能力、またはデータ解釈に干渉する可能性があること。
• 参加者が酵素結合免疫スポット法を用いたAAV9抗体検査で力価＞1:50のAAV9抗体陽性を示すこと。
• 参加者がIMPの成分または賦形剤、または試験プロトコル内で指定されている免疫抑制剤や前投薬に対する既知のアレルギーまたは過敏症を有していること。
• 投与の3か月以内に免疫調節剤（化学療法、放射線療法、静脈内ステロイド、その他の免疫抑制剤など）の投与歴がある参加者。局所または吸入コルチコステロイド治療は、研究者の裁量で許可される場合がある。
• 参加者が投与の30日前以内に、安全性を損なう可能性のある重大な併存疾患または感染症を有していること。
• 参加者が急性コロナウイルス感染症2019（COVID-19）のスクリーニングで陽性を示し、咽頭スワブサンプルのPCRで確認されること。
• 参加者が現在のヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1またはHIV-2感染の血清学的証拠を有していること。

• 参加者が急性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎感染を有していること、以下を含む：

  • C型肝炎感染の血清学的証拠（コア抗体陽性）
  • 急性または慢性活動性B型肝炎の血清学的証拠（コア抗体陽性および/または表面抗原陽性）
• CTNNB1に関連しない併存神経発達障害と診断されている参加者。
• 神経系に重大な影響を及ぼす先天性奇形を有する参加者。
• 外傷性、代謝性、血管性、または感染性脳損傷の既往があり、研究者の判断により持続的な神経学的欠損がある参加者。
• 参加者が脳MRIの禁忌を有していること。
• 参加者が、研究者の判断により臨床的に有意な発作頻度の増加を示す、またはベースライン訪問の4週間以内に臨床的に文書化された全身性てんかん重積状態（≧30分の全身性強直間代発作）のエピソードがあること。
• 参加者が、スクリーニング時に研究者が判断した重度の拘縮を有し、運動機能評価の完了能力に干渉する可能性が高いと考えられること。
• 参加者が頭蓋内圧亢進、腫瘍、血管異常、またはIMPの脳室内投与を複雑化またはリスクを高める可能性のある主要な構造的異常を有していること。または参加者が脳室内手順に対するその他の禁忌を有していること。
• 参加者が、研究者の見解により重大な安全性リスクを表す重大な先天性心臓欠損を有していること。
• 参加者が以前の評価またはスクリーニング時の心エコー検査で左心室駆出率（LVEF）＜50％を示すこと。
• 臨床的に有意な心血管異常を有する参加者、スクリーニング時に臨床的に有意に延長した心電図QT間隔（Fridericiaの式で補正したQT間隔（QTcF）≧450 ms）を含む。
• 参加者が、脳室内投与に必要な麻酔および/または他の研究手順に必要な鎮静に耐えられないと評価されること。
• 登録前6か月以内に侵襲的換気補助（例：気管内挿管または気管切開）を必要とした参加者。

• 参加者が臨床的に有意な肝疾患を有していること、以下に定義される：

  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞3.0×ULN（CTCAE v5.0グレード1）
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ＞3.0×ULN（CTCAE v5.0グレード1）
  • ガンマグルタミルトランスフェラーゼ＞2.5×ULN（CTCAE v5.0グレード1）
  • ビリルビン＞1.5×ULN（CTCAE v5.0グレード1）
• 肝臓超音波検査で臨床的に有意な構造的異常があること。

• 参加者が安全性に影響を及ぼす可能性のある臨床的に有意な腎疾患または障害を有していること：

  • クレアチニン（＞1.5×ULN）（CTCAE v5.0グレード1）
  • GFR＜50％ LLN（CTCAE v5.0グレード1）
• 腎臓超音波検査で臨床的に有意な構造的異常があること。

• 参加者がスクリーニング中に以下の異常で臨床的に有意な臨床検査結果を有していること。単一の再検査が許可される。

  • 有意な血小板減少症（血小板数＜150×109/L）
  • 好中球減少症（絶対好中球数＜1×109/L）
  • 持続性白血球減少症：＜2×109/Lまたは白血球増多症：＞20×109/L
  • 有意な貧血（ヘモグロビン＜100 g/L）
  • 異常な凝固（プロトロンビン時間または部分トロンボプラスチン時間がULNを超える）
• 参加者が生検で確認された悪性腫瘍の既往を有していること。
• 参加者が登録前6か月以内に大手術の既往がある、または研究開始後12か月以内に計画された手術があること。
• 参加者が、PIまたは医療モニターが判断するように、安全性または有効性データの解釈を混乱させる可能性のあるその他の重大な併存医学的障害を有していること。
• 参加者が登録前1年以内に他の介入臨床試験に登録されていること。
• 参加者が以前に遺伝子または細胞療法を受けたことがあること。