Genersettingsterapi for behandling av pediatriske pasienter med CTNNB1 nevro-utviklingssyndrom (GAIN-CTNNB1)

Inklusjonskriterier:

• Deltaker av mannlig eller kvinnelig kjønn i alderen 2–12 år på tidspunktet for informert samtykke (del A: 6–12 år, del B: 2–12 år).
• Barn i alderen 4 til 12 år må veie minst 13,3 kg: 5,0E+14 vg.
• Barn i alderen 3 år må veie minst 11,96 kg: 4,5E+14 vg.
• Barn i alderen 2 år må veie minst 10,94 kg: 4,11E+14 vg.
• Genetisk bekreftet diagnose av CTNNB1-syndrom med en heterozygot patogen eller sannsynlig patogen variant i CTNNB1-genet (klasse 4/5 i henhold til American College of Medical Genetics and Genomics), bekreftet av genetiker ved screening.
• Informert samtykke fra deltakerens foreldre/verge.
• Foreldre/verge er villige og i stand til å følge alle protokollbesøk og -prosedyrer.
• Foreldre/verge er villige og i stand til å bo innen 1 time fra stedet der klinisk studie gjennomføres i minst 4 måneder etter dosering. Foreldre/verge vil bli informert om at denne perioden kan forlenges ved sikkerhetshendelse eller bekymring.
• Foreldre/verge må samtykke i at deltakeren ikke deltar i andre intervensjonsstudier mens de er inkludert i denne kliniske studien.
• Forsker vil sjekke vaksinasjonsstatus for hver deltaker og vurdere og bekrefte at den er passende for alder og deltakerens hjemland. Siste vaksinedose må være mottatt minst 30 dager før start av immunosuppressiva.
• Kvinnelige deltakere som har hatt menarche må ha negativ urinsvangerskapstest ved screening og være villige til å ha ytterligere svangerskapstester under studien.
• Deltakerens foreldre/verge må samtykke i å avstå fra fremtidig donasjon av deltakerens blod, blodprodukter, vev og organer etter mottak av IMP på grunn av teoretiske risikoer knyttet til AAV-genompersistens i vev.
• Deltakerens bruk av samtidige medikamenter må være stabil i minst 28 dager før IMP-dosering.

Eksklusjonskriterier:

• Deltaker har en mutasjon i CTNNB1-genet som forventes å gi en gain-of-function-effekt (f.eks. p.G575R) eller dominant negativ effekt (f.eks. p.Y333*, p.Q193*, p.A317Vfs8* og p.S352fs*) på Wnt/β-catenin-veien, eller enhver variant som etter hovedforskerens mening er inkonsistent med virkningsmekanismen til genterapien.
• Deltaker har en samtidig genetisk diagnose eller nevro-utviklingsmessig syndrom som etter forskerens vurdering kan forstyrre sikkerhet, evne til å utføre vurderinger eller datatolkning.
• Deltaker tester positiv for AAV9-antistoff med titre >1:50 for AAV9-antistoffer ved bruk av enzymimmunospot.
• Deltaker har kjent allergi eller overfølsomhet mot noen ingredienser eller hjelpestoffer i IMP, eller mot immunosuppressiva eller premedikasjoner spesifisert i studiprotokollen.
• Deltaker med historikk for mottak av immunmodulerende midler (som kjemoterapi, stråleterapi, intravenøse steroider, andre immunosuppressive midler) innen 3 måneder før dosering. Topisk eller inhalert kortikosteroidbehandling kan tillates etter forskerens skjønn.
• Deltaker har en betydelig samtidig sykdom eller infeksjon innen 30 dager før dosering som kan kompromittere sikkerhet.
• Deltaker screenes positiv for akutt koronavirussykdom 2019 (COVID-19), bekreftet med PCR fra svelgprøve.
• Deltaker har serologisk bevis for nåværende humant immunsviktvirus (HIV)-1- eller HIV-2-infeksjon.

• Deltaker har akutt eller kronisk hepatitt B eller C-infeksjon, inkludert:

  • Serologisk bevis for hepatitt C-infeksjon (positiv kjerneantistoff)
  • Serologisk bevis for akutt eller kronisk aktiv hepatitt B (positiv kjerneantistoff og/eller positiv overflateantigen)
• Deltaker diagnostisert med et samtidig nevro-utviklingsmessig forstyrrelse uten tilknytning til CTNNB1.
• Deltaker med medfødte misdannelser som betydelig påvirker nervesystemet.
• Deltaker med historikk for traumatisk, metabolsk, vaskulær eller infeksiøs hjerneskade med vedvarende nevrologiske mangler etter forskerens vurdering.
• Deltaker har kontraindikasjoner for MR av hjerne.
• Deltaker har en klinisk signifikant økning i anfallsfrekvens etter forskerens vurdering eller klinisk dokumentert episode av generalisert status epilepticus (≥30 minutters generalisert tonisk-klonisk anfall) innen 4 uker av basislinjebesøket.
• Deltaker har alvorlige kontrakturer, som fastslått av forsker ved screening, som anses å kunne forstyrre deres evne til å fullføre motoriske funksjonsvurderinger.
• Deltaker har økt intrakranielt trykk, svulst, vaskulær abnormitet eller annen større strukturell anomali som kan komplisere eller øke risikoen for ICV-administrasjon av IMP. Eller deltakeren har annen kontraindikasjon for ICV-prosedyren.
• Deltaker har en betydelig medfødt hjertefeil som etter forskerens vurdering utgjør en betydelig sikkerhetsrisiko.
• Deltaker har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50% på ekokardiogram fra tidligere vurdering eller ved screening.
• Deltakere med klinisk signifikante kardiovaskulære abnormaliteter, inkludert klinisk signifikant forlenget QT-intervall på EKG (QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms ved screening).
• Deltaker vurderes som ute av stand til å tolerere anestesi som kreves for ICV-administrasjon og/eller sedasjon som kreves for andre studieprosedyrer.
• Deltaker som krever invasiv ventilasjonsstøtte (f.eks. endotrakeal ventilasjon eller trakeostomi) innen 6 måneder før inkludering.

• Deltaker har klinisk signifikant leversykdom, definert som noen av:

  • Aspartataminotransferase >3,0 x ØVN (grad 1 CTCAE v5.0)
  • Alaninaminotransferase >3,0 x ØVN (grad 1 CTCAE v5.0)
  • Gammaglutamyltransferase >2,5 x ØVN (grad 1 CTCAE v5.0)
  • Bilirubin >1,5 x ØVN (grad 1 CTCAE v5.0)
• Klinisk signifikant strukturell abnormitet på leverultralyd.

• Deltaker har klinisk signifikant nyresykdom eller nedsatt funksjon som kan påvirke sikkerhet:

  • Kreatinin (>1,5 ØVN) (grad 1 CTCAE v5.0)
  • GFR <50% NGN (grad 1 CTCAE v5.0)
• Klinisk signifikant strukturell abnormitet på nyreultralyd.

• Deltaker har noen av følgende unormale, klinisk signifikante laboratorietestresultater under screening. En enkelt gjentakelse vil være tillatt.

  • Betydelig trombocytopeni (platelettall <150 x 109/L)
  • Neutropeni (absolutt neutrofilantall <1 x 109/L)
  • Vedvarende leukopeni: <2 x 109/L eller leukocytose: >20 x 109/L
  • Betydelig anemi (hemoglobin <100 g/L)
  • Unormal koagulering (protrombin tid eller partiell tromboplastin tid over ØVN)
• Deltaker har historikk for biopsibekreftet malignitet.
• Deltaker har historikk for større kirurgi innen seks måneder før inkludering eller planlagt kirurgi i løpet av de første 12 månedene av studien.
• Deltaker har annen betydelig samtidig medisinsk lidelse som kan forvirre tolkningen av sikkerhets- eller effektdata etter hovedforskerens eller medisinsk overvåkers vurdering.
• Deltaker har vært inkludert i en annen intervensjonell klinisk studie innen 1 år før inkludering.
• Deltaker har tidligere mottatt gen- eller celleterapi.