Gen-erstatningsterapi til behandling af pædiatriske patienter med CTNNB1-neuroudviklingssyndrom (GAIN-CTNNB1)

Inklusionskriterier:

• Deltager af hankøn eller hunkøn i alderen 2-12 år på tidspunktet for informeret samtykke (Del A: 6-12 år, Del B: 2-12 år).
• Barn i alderen 4 til 12 år skal veje mindst 13,3 kg: 5,0E+14 vg.
• Barn på 3 år skal veje mindst 11,96 kg: 4,5E+14 vg.
• Barn på 2 år skal veje mindst 10,94 kg: 4,11E+14 vg.
• Genetisk bekræftet diagnose af CTNNB1-syndrom med en heterozygot patogen eller sandsynlig patogen variant i CTNNB1-genet (Klasse 4/5 ifølge American College of Medical Genetics and Genomics), bekræftet af genetiker ved screening.
• Informeret samtykke fra deltagerens forældre/legale værger.
• Forældre/legale værger er villige og i stand til at overholde alle protokollens besøg og procedurer.
• Forældre/legale værger er villige og i stand til at opholde sig inden for 1 times rejsetid fra det sted, hvor den kliniske undersøgelse udføres, i mindst 4 måneder efter dosering. Forældre/legale værger vil blive informeret om, at denne periode kan forlænges i tilfælde af en sikkerhedshændelse eller bekymring.
• Forældre/legale værger skal acceptere, at deltageren ikke deltager i andre interventionelle undersøgelser, mens de er tilmeldt denne kliniske undersøgelse.
• Undersøgelseslederen vil kontrollere hver deltagers vaccinationsstatus og vurdere og bekræfte dens relevans i forhold til alder og deltagerens hjemland. Den sidste vaccinationsdosis skal være modtaget mindst 30 dage før starten af immundæmpende medicin.
• Kvindelige deltagere, der er postmenarkæale, skal have en negativ urinsvangerskabstest ved screening og være villige til at have yderligere svangerskabstest under undersøgelsen.
• Deltagerens forældre/legale værger skal acceptere at afholde sig fra fremtidig donation af deltagerens blod, blodprodukter, væv og organer efter modtagelse af IMP på grund af teoretiske risici forbundet med AAV-genompersistens i væv.
• Deltagerens brug af ledsagende medicin skal være stabil i mindst 28 dage før IMP-dosering.

Eksklusionskriterier:

• Deltager har en mutation i CTNNB1-genet, der forventes at resultere i en gain-of-function-effekt (f.eks. p.G575R) eller dominant negativ effekt (f.eks. p.Y333*, p.Q193*, p.A317Vfs8* og p.S352fs*) på Wnt/β-catenin-signalvejen, eller enhver variant, som efter PI's mening er uforenelig med virkningsmekanismen for genersatzningsterapien.
• Deltager har en samtidig genetisk diagnose eller neuroudviklingssyndrom, som efter undersøgelseslederens mening kan forstyrre sikkerheden, evnen til at udføre vurderinger eller datainterpretation.
• Deltager tester positiv for AAV9-antistof med titre >1:50 for AAV9-antistoffer ved brug af enzymlinket immunospot.
• Deltager har en kendt allergi eller overfølsomhed over for ingredienser eller hjælpestoffer i IMP, eller over for immundæmpende midler eller premedicinering specificeret i forsøgsprotokollen.
• Deltager med historie for modtagelse af immunmodulerende midler (såsom kemoterapi, stråleterapi, intravenøse steroider, andre immundæmpende midler) inden for 3 måneder før dosering. Topisk eller inhaleret kortikosteroidbehandling kan tillades efter undersøgelseslederens skøn.
• Deltager har en betydende samtidig sygdom eller infektion inden for 30 dage før dosering, der kunne kompromittere sikkerheden.
• Deltager tester positiv for akut Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), bekræftet med PCR fra en farynxprøve.
• Deltager har serologisk evidens for nuværende human immundefektvirus (HIV)-1 eller HIV-2-infektion.

• Deltager har akut eller kronisk hepatitis B eller C-infektion, herunder:

  • Serologisk evidens for hepatitis C-infektion (positiv core-antistof)
  • Serologisk evidens for akut eller kronisk aktiv hepatitis B (positiv core-antistof og/eller positiv overfladeantigen)
• Deltager diagnosticeret med et samtidigt neuroudviklingsforstyrrelse uden relation til CTNNB1.
• Deltager med medfødt misdannelse(r), der påvirker nervesystemet signifikant.
• Deltager med historie for traumatisk, metabolisk, vaskulær eller infektiv hjerneskade med vedvarende neurologiske underskud efter undersøgelseslederens vurdering.
• Deltager har kontraindikationer for MR-skanning af hjernen.
• Deltager har en klinisk signifikant stigning i anfaldsfrekvens som vurderet af undersøgelseslederen eller klinisk dokumenteret episode af generaliseret status epilepticus (≥30 minutters generaliseret tonisk-klonisk anfald) inden for 4 uger fra baseline-besøget.
• Deltager har alvorlige kontrakturer, som vurderet af undersøgelseslederen ved screening, anses for sandsynligvis at forstyrre deres evne til at gennemføre motoriske funktionsvurderinger.
• Deltager har forhøjet intrakranielt tryk, tumor, vaskulær abnormalitet eller enhver større strukturel anomali, der kunne komplicere eller øge risikoen for ICV-administration af IMP. Eller deltageren har enhver anden kontraindikation for ICV-proceduren.
• Deltager har en betydende medfødt hjertedefekt, som efter undersøgelseslederens vurdering udgør en signifikant sikkerhedsrisiko.
• Deltager har en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50% på ekkokardiogram fra tidligere vurdering eller ved screening.
• Deltagere med klinisk signifikante kardiovaskulære abnormaliteter, herunder klinisk signifikant forlænget QT-interval i EKG (QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms ved screening).
• Deltager vurderes som ude af stand til at tåle anæstesi krævet for ICV-administration og/eller sedering krævet for andre undersøgelsesprocedurer.
• Deltager der kræver invasiv ventilatorstøtte (f.eks. endotracheal ventilation eller tracheostomi) inden for de 6 måneder før tilmelding.

• Deltager har klinisk signifikant leversygdom, defineret som en af følgende:

  • Aspartat-aminotransferase >3,0 x ULN (Grade 1 CTCAE v5.0)
  • Alanin-aminotransferase >3,0 x ULN (Grade 1 CTCAE v5.0)
  • Gamma-glutamyltransferase >2,5 x ULN (Grade 1 CTCAE v5.0)
  • Bilirubin >1,5 x ULN (Grade 1 CTCAE v5.0)
• Klinisk signifikant strukturel abnormalitet på leverultralyd.

• Deltager har klinisk signifikant nyresygdom eller -dysfunktion, der kunne påvirke sikkerheden:

  • Kreatinin (>1,5 ULN) (Grade 1 CTCAE v5.0)
  • GFR <50% LLN (Grade 1 CTCAE v5.0)
• Klinisk signifikant strukturel abnormalitet på nyreultralyd.

• Deltager har en af følgende unormale, klinisk signifikante laboratorietestresultater under screening. En enkelt gentagelse vil være tilladt.

  • Signifikant trombocytopeni (Trombocytantal <150 x 109/L)
  • Neutropeni (Absolut neutrofiltal <1 x 109/L)
  • Vedvarende leukopeni: <2 x 109/L eller leukocytose: >20 x 109/L
  • Signifikant anæmi (hæmoglobin <100 g/L)
  • Unormal koagulation (protrombin tid eller partiel tromboplastin tid over ULN)
• Deltager har historie for biopsibekræftet malignitet.
• Deltager har historie for større kirurgi inden for seks måneder før tilmelding eller planlagt kirurgi i løbet af de første 12 måneder af undersøgelsen.
• Deltager har enhver anden signifikant samtidig medicinsk lidelse, der kunne forvirre fortolkningen af sikkerheds- eller effektivitetsdata som vurderet af PI eller medicinsk monitor.
• Deltager har været tilmeldt en anden interventionel klinisk undersøgelse inden for 1 år før tilmelding.
• Deltager har tidligere modtaget gen- eller celleteapi.