Genersättningsterapi för behandling av pediatriska patienter med CTNNB1-neuroutvecklingssyndrom (GAIN-CTNNB1)

Inklusionskriterier:

• Manlig eller kvinnlig deltagare i åldern 2–12 år vid tidpunkten för informerat samtycke (del A: 6–12 år, del B: 2–12 år).
• Barn i åldern 4–12 år måste väga minst 13,3 kg: 5,0E+14 vg.
• Barn i åldern 3 år måste väga minst 11,96 kg: 4,5E+14 vg.
• Barn i åldern 2 år måste väga minst 10,94 kg: 4,11E+14 vg.
• Genetiskt bekräftad diagnos av CTNNB1-syndrom med en heterozygot patogen eller troligen patogen variant i CTNNB1-genen (klass 4/5 enligt American College of Medical Genetics and Genomics), bekräftad av genetiker vid screening.
• Informerat samtycke från deltagarens föräldrar/legala vårdnadshavare.
• Föräldrar/legala vårdnadshavare är villiga och kapabla att följa alla protokollbesök och procedurer.
• Föräldrar/legala vårdnadshavare är villiga och kapabla att bo inom 1 timme från platsen där klinisk prövning genomförs i minst 4 månader efter dosering. Föräldrar/legala vårdnadshavare informeras om att denna period kan förlängas vid en säkerhetshändelse eller oro.
• Föräldrar/legala vårdnadshavare måste godkänna att deltagaren inte deltar i någon annan interventionsstudie under tiden i denna kliniska prövning.
• Utredare kontrollerar varje deltagares vaccinationsstatus och utvärderar och bekräftar dess lämplighet enligt ålder och deltagarens hemland. Sista vaccinationsdosen måste ha tagits minst 30 dagar före start av immunosuppressiva läkemedel.
• Kvinnliga deltagare som är postmenarkala måste ha ett negativt urinprov för graviditet vid screening och vara villiga att göra ytterligare graviditetstester under studien.
• Deltagarens föräldrar/legala vårdnadshavare måste godkänna att avstå från framtida donation av deltagarens blod, blodprodukter, vävnad och organ efter mottagande av IMP på grund av teoretiska risker för AAV-genomets kvarstående i vävnader.
• Deltagarens användning av samtidig medicinering måste vara stabil i minst 28 dagar före IMP-dosering.

Exklusionskriterier:

• Deltagare har en mutation i CTNNB1-genen som förväntas resultera i en gain-of-function-effekt (t.ex. p.G575R) eller dominant negativ effekt (t.ex. p.Y333*, p.Q193*, p.A317Vfs8* och p.S352fs*) på Wnt/β-katenin-vägen, eller någon variant som, enligt huvudutredaren, inte överensstämmer med mekanismen för genersättningsterapin.
• Deltagare har en samtidig genetisk diagnos eller neuroutvecklingssyndrom som enligt utredaren kan störa säkerheten, förmågan att utföra bedömningar eller datatolkning.
• Deltagare testar positivt för AAV9-antikropp med titrar >1:50 för AAV9-antikroppar med enzymlänkat immunospot.
• Deltagare har känd allergi eller överkänslighet mot några ingredienser eller hjälpämnen i IMP, eller mot immunosuppressiva läkemedel eller förbehandlingsmedel som anges i studieprotokollet.
• Deltagare med historik av att ha fått immunmodulerande medel (som kemoterapi, strålbehandling, intravenösa steroider, andra immunosuppressiva medel) inom 3 månader före dosering. Topisk eller inhalerad kortikosteroidbehandling kan tillåtas efter utredarens bedömning.
• Deltagare har en betydande samtidig sjukdom eller infektion inom 30 dagar före dosering som kan äventyra säkerheten.
• Deltagare screenas positivt för akut Coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19), bekräftat med PCR från ett svalgprov.
• Deltagare har serologiska tecken på aktuell human immunbristvirus (HIV)-1- eller HIV-2-infektion.

• Deltagare har akut eller kronisk hepatit B eller C-infektion, inklusive:

  • Serologiska tecken på hepatit C-infektion (positiv kärnantikropp)
  • Serologiska tecken på akut eller kronisk aktiv hepatit B (positiv kärnantikropp och/eller positivt ytantigen)
• Deltagare diagnostiserad med ett samtidigt neuroutvecklingsrelaterat tillstånd som inte är relaterat till CTNNB1.
• Deltagare med medfödda missbildningar som påverkar nervsystemet signifikant.
• Deltagare med historik av traumatisk, metabolisk, vaskulär eller infektiv hjärnskada med bestående neurologiska brister enligt utredarens bedömning.
• Deltagare har kontraindikationer för MR-hjärna.
• Deltagare har en kliniskt signifikant ökning av anfallsfrekvens enligt utredarens bedömning eller kliniskt dokumenterat episod av generaliserad status epilepticus (≥30 minuters generaliserat toniskt-kloniskt anfall) inom 4 veckor före baslinjebesöket.
• Deltagare har svåra kontrakturer, enligt utredarens bedömning vid screening, som anses kunna störa deras förmåga att slutföra motoriska funktionsbedömningar.
• Deltagare har förhöjt intrakraniellt tryck, tumör, vaskulär abnormitet eller någon annan större strukturell anomali som kan komplicera eller öka risken för ICV-administrering av IMP. Eller deltagaren har någon annan kontraindikation för ICV-proceduren.
• Deltagare har en betydande medfödd hjärtdefekt som enligt utredaren utgör en betydande säkerhetsrisk.
• Deltagare har en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50% på ekokardiogram vid tidigare bedömning eller vid screening.
• Deltagare med kliniskt signifikanta kardiovaskulära abnormaliteter, inklusive kliniskt signifikant förlängd QT-intervall i EKG (QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms vid screening).
• Deltagare bedöms vara oförmögen att tolerera anestesi som krävs för ICV-administrering och/eller sedering som krävs för andra studieprocedurer.
• Deltagare som kräver invasiv ventilationsstöd (t.ex. endotrakeal ventilation eller trakeostomi) inom 6 månader före inkludering.

• Deltagare har kliniskt signifikant leversjukdom, definierad som något av följande:

  • Aspartataminotransferas >3,0 x ULN (grad 1 CTCAE v5.0)
  • Alaninaminotransferas >3,0 x ULN (grad 1 CTCAE v5.0)
  • Gamma-glutamyltransferas >2,5 x ULN (grad 1 CTCAE v5.0)
  • Bilirubin >1,5 x ULN (grad 1 CTCAE v5.0)
• Kliniskt signifikant strukturell abnormalitet på leverultraljud.

• Deltagare har kliniskt signifikant njursjukdom eller nedsättning som kan påverka säkerheten:

  • Kreatinin (>1,5 ULN) (grad 1 CTCAE v5.0)
  • GFR <50% LLN (grad 1 CTCAE v5.0)
• Kliniskt signifikant strukturell abnormalitet på njurultraljud.

• Deltagare har något av följande onormala, kliniskt signifikanta laboratorietestresultat under screening. En enda upprepning tillåts.

  • Signifikant trombocytopeni (trombocytantal <150 x 109/L)
  • Neutropeni (absolut neutrofiltal <1 x 109/L)
  • Bestående leukopeni: <2 x 109/L eller leukocytos: >20 x 109/L
  • Signifikant anemi (hemoglobin <100 g/L)
  • Onormal koagulation (protrombin tid eller partiell tromboplastin tid över ULN)
• Deltagare har historik av biopsibekräftad malignitet.
• Deltagare har historik av större kirurgi inom sex månader före inkludering eller planerad kirurgi under de första 12 månaderna av studien.
• Deltagare har någon annan betydande samtidig medicinsk störning som kan förvirra tolkningen av säkerhets- eller effektdata enligt huvudutredarens eller medicinska övervakarens bedömning.
• Deltagare har deltagit i en annan interventionsstudie inom 1 år före inkludering.
• Deltagare har tidigare fått gen- eller cellterapi.