デノスマブが筋肉と筋力およびインスリン感受性に及ぼす影響 (DENMUSIN)

デノスマブは、成熟破骨細胞の補充と分化を防ぐ、核内因子κBリガンド（RANKL）受容体活性化因子に対する抗体です。 デノスマブによる治療は、骨吸収を著しく減少させ、骨塩密度（BMD）を増加させ、椎体骨折および非椎体骨折、股関節骨折のリスクを低減させます。 破骨細胞は、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）を産生し、GLP-1はインスリン産生を刺激します。 これに従い、動物モデルでは、デノスマブが糖代謝に有益な効果を示すことが示されています。 しかしながら、骨粗鬆症患者を対象とした臨床研究からのデータは限られており、結果は一貫していません。 52人の健康な閉経後女性を対象とした小規模な無作為化試験では、プラセボと比較して、12ヶ月間のデノスマブ治療によりDPP-4が減少し、GLP-1が増加しましたが、インスリンまたは空腹時血糖値には影響は見られませんでした。 同じ出版物において、著者らは、医師の判断によりデノスマブ、ビスホスホネート、またはカルシウム＋ビタミンDで治療された糖尿病または前糖尿病を有する骨粗鬆症患者を対象とした非無作為化観察研究を実施しました。 ここでは、ビスホスホネートまたはカルシウム＋ビタミンDと比較して、デノスマブによる治療は、6ヶ月後に空腹時血糖を、12ヶ月後にHbA1cを有意に減少させました。同様の所見は、20人の糖尿病患者を対象とした別の観察研究でも見られました。 一方、FREEDOM試験の事後解析では、自己申告による糖尿病または前糖尿病を有する閉経後女性において、デノスマブが空腹時血糖に全般的な効果を持つことは見出されませんでしたが、抗糖尿病薬で治療されていない糖尿病患者のデノスマブ治療女性においてのみ、空腹時血糖のわずかな減少が報告されました。 これは、デノスマブが空腹時血糖、インスリンレベル、またはインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（HOMA-IR）に臨床的に関連する効果を持たなかった3つの小規模な観察研究と一致しています。

全体的に、研究間の異質性は大きく、ほとんどの試験は観察研究であり、結果は一貫していません。 したがって、これをさらに解明するためには、無作為化比較試験が必要です。

デノスマブは、動物モデルにおいてプラセボと比較して筋力を改善することが示されていますが、ヒト研究からのデータは限られています。 観察研究では、デノスマブは、治療開始時およびデノスマブとアレンドロネートについては5年後、ゾレドロネートについては3年後に評価された、アレンドロネートまたはゾレドロネートで治療された272人の患者と比較して、135人の骨粗鬆症患者において転倒リスクを減少させ、サルコペニア指標を改善しました。 すべてのアウトカム指標は、デノスマブ中止1年後に悪化しました。 18人の閉経後女性を対象とした別の前向き観察研究では、平均3年間のデノスマブ治療は、ビスホスホネートまたはプラセボによる治療と比較して、四肢除脂肪量と握力を改善しました。 これは、デノスマブが6～17ヶ月後にビスホスホネートまたはビタミンDと比較して筋力を改善した2つの追加の観察研究と一致しています。

デノスマブの筋力への影響を評価した研究のいずれも無作為化比較試験ではなく、アウトカム指標は異なり、追跡調査は少ないです。 また、いずれの研究も運動をコントロールしていません。

したがって、研究者らは、デノスマブのインスリン感受性と筋力への影響を評価する、プラセボ対照前向き無作為化試験を実施したいと考えています。