Vliv denosumabu na svaly a sílu a inzulinovou senzitivitu (DENMUSIN)

Denosumab je protilátka proti ligandu receptorového aktivátoru nukleárního faktoru kappa-B (RANKL), která brání rekrutaci a diferenciaci zralých osteoklastů. Léčba denosumabem výrazně snižuje kostní resorpci, zvyšuje kostní minerální hustotu (BMD) a snižuje riziko vertebrálních i nevertebrálních a kyčelních zlomenin. Osteoklasty produkují dipeptidylpeptidázu-4 (DPP-4), která degraduje glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), a GLP-1 stimuluje produkci inzulínu. V souladu s tím animální modely prokázaly příznivý účinek denosumabu na metabolismus glukózy. Údaje z klinických studií u pacientů s osteoporózou jsou však omezené a výsledky nekonzistentní. V malé randomizované studii s 52 zdravými postmenopauzálními ženami léčba denosumabem po dobu 12 měsíců snížila DPP-4 a zvýšila GLP-1 ve srovnání s placebem, ale nebyl pozorován žádný účinek na hladinu inzulínu ani glykémii nalačno. Ve stejné publikaci autoři provedli nerandomizovanou observační studii u osteoporotických pacientů s diabetes mellitus nebo prediabetem, kteří byli léčeni buď denosumabem, bisfosfonáty nebo vápníkem + vitaminem D podle uvážení jejich lékaře. Zde léčba denosumabem významně snížila glykémii nalačno po 6 měsících a HbA1c po 12 měsících ve srovnání s bisfosfonáty nebo vápníkem + vitaminem D. Podobné výsledky byly pozorovány v další observační studii s 20 pacienty s diabetem. Na druhou stranu post hoc analýza studie FREEDOM nezjistila obecný účinek denosumabu na glykémii nalačno u postmenopauzálních žen s hlášeným diabetem nebo prediabetem, ale pouze uvádí malý pokles glykémie nalačno u žen s diabetem léčených denosumabem, které nebyly léčeny antidiabetiky. To je v souladu se třemi malými observačními studiemi, ve kterých nebyl identifikován klinicky relevantní účinek denosumabu na glykémii nalačno, hladinu inzulínu nebo homeostatický model hodnocení inzulinové rezistence (HOMA-IR).

Celkově je heterogenita mezi studiemi velká, většina studií jsou observační studie a výsledky jsou nekonzistentní. Proto jsou nezbytné randomizované, kontrolované studie, aby to dále objasnily.

Bylo také prokázáno, že denosumab ve srovnání s placebem zlepšuje svalovou sílu v animálních modelech, avšak údaje z lidských studií jsou omezené. V observační studii denosumab snížil riziko pádů a zlepšil parametry sarkopenie u 135 pacientů s osteoporózou ve srovnání s 272 pacienty léčenými alendronátem nebo zoledronátem, hodnocených na začátku léčby a po 5 letech pro denosumab a alendronát a po 3 letech pro zoledronát. Všechny výsledné parametry se zhoršily jeden rok po ukončení léčby denosumabem. V další prospektivní observační studii s 18 postmenopauzálními ženami léčba denosumabem v průměru po dobu tří let zlepšila apendikulární svalovou hmotu a sílu stisku ruky ve srovnání s léčbou bisfosfonáty nebo placebem. To je v souladu se dvěma dalšími observačními studiemi, ve kterých denosumab zlepšil svalovou sílu po 6–17 měsících ve srovnání s bisfosfonáty nebo vitaminem D.

Žádná ze studií hodnotících účinek denosumabu na svalovou sílu není randomizovaná kontrolovaná studie, výsledné parametry jsou různé a kontrolních návštěv je málo. Také žádná ze studií nekontrolovala cvičení.

Výzkumníci proto chtějí provést randomizovanou, placebem kontrolovanou prospektivní studii hodnotící účinek denosumabu na inzulinovou senzitivitu a svalovou sílu.