Effekten av Denosumab på muskelstyrka och muskelmassa samt insulinresistens (DENMUSIN)

Denosumab är en antikropp mot receptor-aktiveraren av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL) som förhindrar rekrytering och differentiering av mogna osteoklaster. Behandling med denosumab minskar markant benresorption, ökar bentätheten (BMD) och reducerar risken för både vertebrala och icke-vertebrala samt höftfrakturer. Osteoklaster producerar dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) som bryter ner glukagonlikt peptid-1 (GLP-1) och GLP-1 stimulerar insulinproduktion. I enlighet med detta har djurmödelsstudier visat en fördelaktig effekt av denosumab på glukosmetabolismen. Däremot är data från kliniska studier på patienter med osteoporos begränsade och resultaten inkonsekventa. I en liten, randomiserad studie med 52 friska postmenopausala kvinnor minskade behandling med denosumab i 12 månader DPP-4 och ökade GLP-1 jämfört med placebo, men ingen effekt sågs på insulin eller fastande glukosnivåer. I samma publikation genomförde författarna en icke-randomiserad, observationsstudie på osteoporospatienter med diabetes mellitus eller prediabetes som behandlades med antingen denosumab, bisfosfonater eller kalcium + D-vitamin enligt läkarens bedömning. Här minskade behandling med denosumab signifikant fastande glukos efter 6 månader och HbA1c efter 12 månader jämfört med bisfosfonater eller kalcium + D-vitamin. Liknande fynd observerades i en annan observationsstudie med 20 patienter med diabetes. Å andra sidan hittade en post hoc-analys av FREEDOM-studien ingen generell effekt av denosumab på fastande glukos hos postmenopausala kvinnor med självrapporterad diabetes eller prediabetes, men rapporterade endast en liten minskning av fastande glukos hos denosumabbehandlade kvinnor med diabetes som inte behandlades med antidiabetika. Detta stämmer överens med tre små observationsstudier, där ingen kliniskt relevant effekt av denosumab på fastande glukos, insulinnivå eller homeostatisk modellbedömning för insulinresistens (HOMA-IR) identifierades.

Övergripande är heterogeniteten mellan studierna stor, de flesta försöken är observationsstudier och resultaten är inkonsekventa. Därför krävs randomiserade, kontrollerade studier för att ytterligare belysa detta.

Denosumab har också visats förbättra muskelstyrka jämfört med placebo i djurmödlar, men data från mänskliga studier är begränsade. I en observationsstudie minskade denosumab risken för fall och förbättrade sarkopenimått hos 135 patienter med osteoporos jämfört med 272 patienter behandlade med alendronat eller zoledronat bedömda vid behandlingsstart och efter 5 år för denosumab och alendronat samt 3 år för zoledronat. Alla utfallsmått försämrades ett år efter avslutad denosumabbehandling. I en annan prospektiv observationsstudie med 18 postmenopausala kvinnor förbättrade denosumabbehandling i genomsnitt tre år appendikulär mager massa och handgreppsstyrka jämfört med behandling med bisfosfonater eller placebo. Detta stämmer överens med ytterligare två observationsstudier, där denosumab förbättrade muskelstyrka efter 6–17 månader jämfört med bisfosfonater eller D-vitamin.

Ingen av studierna som utvärderar effekten av denosumab på muskelstyrka är randomiserade kontrollerade studier, utfallsmåtten är olika och uppföljningsbesöken få. Dessutom kontrollerade ingen av studierna för fysisk aktivitet.

Forskarna vill därför genomföra en randomiserad, placebokontrollerad prospektiv studie som utvärderar effekten av denosumab på insulinkänslighet och muskelstyrka.