Wpływ denosumabu na mięśnie i siłę oraz wrażliwość na insulinę (DENMUSIN)

Denosumab jest przeciwciałem skierowanym przeciwko ligandowi receptora aktywatora czynnika jądrowego kappa-B (RANKL), który zapobiega rekrutacji i różnicowaniu dojrzałych osteoklastów. Leczenie denosumabem znacząco zmniejsza resorpcję kości, zwiększa gęstość mineralną kości (BMD) oraz redukuje ryzyko złamań kręgów, a także pozakręgowych i złamań biodra. Osteoklasty wytwarzają dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4), która rozkłada glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), a GLP-1 stymuluje produkcję insuliny. Zgodnie z tym, modele zwierzęce wykazały korzystny wpływ denosumabu na metabolizm glukozy. Jednak dane z badań klinicznych u pacjentów z osteoporozą są ograniczone, a wyniki niespójne. W małym, randomizowanym badaniu z udziałem 52 zdrowych kobiet po menopauzie, leczenie denosumabem przez 12 miesięcy zmniejszyło DPP-4 i zwiększyło GLP-1 w porównaniu z placebo, ale nie zaobserwowano wpływu na insulinę ani poziom glukozy na czczo. W tej samej publikacji autorzy przeprowadzili nierandomizowane, obserwacyjne badanie u pacjentów z osteoporozą i cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym, którzy byli leczeni denosumabem, bisfosfonianami lub wapniem + witaminą D według uznania lekarza. Tutaj leczenie denosumabem znacząco obniżyło poziom glukozy na czczo po 6 miesiącach i HbA1c po 12 miesiącach w porównaniu z bisfosfonianami lub wapniem + witaminą D. Podobne wyniki zaobserwowano w innym badaniu obserwacyjnym z udziałem 20 pacjentów z cukrzycą. Z drugiej strony, analiza post hoc badania FREEDOM nie wykazała ogólnego wpływu denosumabu na poziom glukozy na czczo u kobiet po menopauzie z samodzielnie zgłaszaną cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym, ale odnotowano jedynie niewielki spadek glukozy na czczo u kobiet z cukrzycą leczonych denosumabem, które nie były leczone lekami przeciwcukrzycowymi. Jest to zgodne z trzema małymi badaniami obserwacyjnymi, w których nie zidentyfikowano klinicznie istotnego wpływu denosumabu na poziom glukozy na czczo, poziom insuliny lub wskaźnik oceny homeostazy oporności na insulinę (HOMA-IR).

Ogólnie rzecz biorąc, heterogeniczność między badaniami jest duża, większość badań to badania obserwacyjne, a wyniki są niespójne. Dlatego konieczne są randomizowane, kontrolowane badania, aby to dalej wyjaśnić.

Wykazano również, że denosumab poprawia siłę mięśni w porównaniu z placebo w modelach zwierzęcych, jednak dane z badań na ludziach są ograniczone. W badaniu obserwacyjnym denosumab zmniejszył ryzyko upadków i poprawił wskaźniki sarkopenii u 135 pacjentów z osteoporozą w porównaniu z 272 pacjentami leczonymi alendronianem lub zoledronianem, ocenianymi na początku leczenia oraz po 5 latach dla denosumabu i alendronianu i 3 latach dla zoledronianu. Wszystkie mierzone parametry pogorszyły się rok po zaprzestaniu leczenia denosumabem. W innym prospektywnym badaniu obserwacyjnym z udziałem 18 kobiet po menopauzie, leczenie denosumabem przez średnio trzy lata poprawiło beztłuszczową masę kończyn i siłę uścisku dłoni w porównaniu z leczeniem bisfosfonianami lub placebo. Jest to zgodne z dwoma dodatkowymi badaniami obserwacyjnymi, w których denosumab poprawił siłę mięśni po 6 - 17 miesiącach w porównaniu z bisfosfonianami lub witaminą D.

Żadne z badań oceniających wpływ denosumabu na siłę mięśni nie są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, mierzone parametry są różne, a wizyty kontrolne nieliczne. Ponadto żadne z badań nie kontrolowało aktywności fizycznej.

Dlatego badacze chcą przeprowadzić randomizowane, kontrolowane placebo, prospektywne badanie oceniające wpływ denosumabu na wrażliwość na insulinę i siłę mięśni.